关于化学药品有效期确立的几点考虑

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1、有效期系指市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准的时间段。药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定[1]。     但在审评工作中，建立有效期时仍然遇到一些问题。如基于商业需要，生产企业通常希望将有效期订得时间更长，但却往往忽略一些可能影响药品质量和安全性的因素，如较少考虑所销售区域的高温、高湿、强光等特殊气候环境对药物稳定性影响等。本文就确定有效期时需要关注的几点总结如下，供参考。     一、建立有效期的稳定性试验基础应可靠     稳定性试验

2、基础系指加速试验和长期试验的试验设计应合理，样品的批次和规模应符合要求，考察项目应全面且具有灵敏性，各项目的分析方法应经过充分验证，测试试验数据应准确等。没有以上这些试验基础，是无法准确确定有效期的，也就无法保证上市后产品在一定时期内的质量和安全。     例如，某补充申请延长有效期（由24个月至36个月），但所使用的样品批次仍为申请注册上市的中试规模产品，此情形下延长有效期至36个月则欠妥。通常，生产企业应在批准上市后使用大生产规模的批次继续进行长期试验，此时需提供大生产规模稳定性数据才有可能支持36个月有效期。     还有一种较常见的情

3、况是，在建立或延长有效期时，长期试验缺少对有关物质或降解产物等关键指标的考察，此时无法全面评价药物质量随时间的变化，因此无法支持所申请的有效期。     二、应考虑产品销售区域的特定气候的影响     目前，稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。PaulSchumacher在1972年，WolfgangGrimm在1986和1998年根据国际四个不同气候带定义了四个稳定性长期试验条件，在这四种气候带中，对于药品的质量保证而言，条件最苛刻的是第四种气候带，即高温又高湿的环境。上述作法被一些国家当局所采用并逐渐成为稳定性研究的标准

4、作法。在2005年10月日内瓦举行的WHO关于药物制备规范专家委员会第四次会议上，建议将气候带IV（湿热带）分为IVA和IVB两个气候带，其中IVA的长期稳定性条件为30°C/65%RH，IVB为30°C/75%RH。WHO草案推荐的气候带分区和相应的长期稳定性试验条件见下表[2]     我国现有指导原则采用的是第二种气候带[1]，考虑了我国各地平均的温度和湿度，国内申报资料中的长期试验条件通常为：25℃±2℃，60%RH±10%RH。但这仅是一般要求，起草指导原则时并没有考虑一些特殊情况。     例如我国地域辽阔，东西经度和南北纬度跨度

5、很大，各地间的气候有很大差异，如海南与我国东北（如黑龙江省）、西北（如新疆）等在温度、湿度、光照等方面的差别就比较显著，如果细分一下，我国局部区域可能会处于气候带III，甚至IV。同一药品在这几个地方的稳定性可能就会不同，在制定有效期时就需要考虑这些差别，有可能同样药品在这几个不同地区上市使用时具有不同的有效期。如果忽略这些差别，同时在长期试验设计时也没有考察某些高温、高湿、强光等苛刻气候条件的稳定性，则很可能药物在这些特殊气侯环境下储存和销售使用时，出现有效期内产品质量不合格的情况。     ICHQ1F针对气候带Ⅲ和IV的稳定性注册数据进

6、行了单独规定[5]，建议将30℃±2℃，65%RH±5%RH作为长期稳定性试验条件。而WHO之所以细分了气候带IV，也是考虑到了尽管同属湿热带，但其中湿度的不同也会对药物稳定性产生不同的影响。     由于生产企业对药物质量负有主要责任，因此建议企业需要根据自身药品销售使用区域的气候条件，在按照我国指导原则进行长期试验（25℃±2℃，60%RH±10%RH。）的基础上，再增加湿度及温度，采用气候带Ⅲ或气候带IV的长期试验条件考察一定时间，以获得这些特殊气候区域下的稳定性数据，确保药物在这些地域销售使用的稳定性。假如药物在炎热潮湿地区使用，则应

7、有30℃/RH65%以上的长期稳定性试验数据支持，如果结果表明不稳定，则应采取相应的措施，如使用保护性更好的包装（例如固体制剂使用双层铝箔泡罩包装）来提高稳定性。     三、必要时进行特定的极端试验考察药物稳定性     我国指导原则中，指出对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品需通过低温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的稳定性，作为影响因素试验的一部分。并推荐了具体方法[1]。这项试验对于应用于低温或寒冷气候部分制剂非常必要，如难溶性主药制成的注射液、软膏剂、乳剂、栓剂、脂质体等，上述药物在这些地区销售或使用时，应进行低温冻融试验

8、，以确保产品有效期内稳定。     在ICHQ1F中，对于在气候带III和IV上市的药物，对超过推荐的储藏条件以外的特殊运输和气候条件，应进行高温或极端湿度试验。如