病原菌与环境中重要微生物功能基因分析

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1、-12.病原菌与环境中重要微生物的功能基因组分析DorotheaKThompsonJizhongZhou魏华译；刘妍初校；朱晨光复校12.1介绍病原菌的致病机理，特别是动物宿主与引起它们患病的病原菌之间相互作用的分子基础与分子调节是非常复杂的，并且涉及多个毒力因子的共同控制。生理特性与毒力特性的广谱性是多种基因功能表达紧密协调的一种反映。通常，病原菌的感染循环始于黏附并定植于宿主，然后（有时）细菌侵袭宿主组织或细胞，存在于宿主细胞中并在宿主细胞中繁殖，最后释放出来再感染新的宿主（参见Finlay与Falkow1997年发表的一篇综述）。微生物感染被复杂的调节网络所调控，

2、包括种特异性的细胞与细胞之间的交流。20世纪90年代中期,流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)全基因组序列的发表（Fleischmann等人发表于1995年）标志着基因组时代的来临，研究全基因组范围内细菌毒力特征的分子特性的方案使科学家对细菌致病机理的研究方式发生改变。目前，已经有至少25个亲源关系很远的病原菌全基因组序列得到解析，并且，其它一些病原微生物的全基因组序列的测定工作也正在进行中（见第二章）。我们已经知道了一些病原菌如幽门螺杆菌（Helicobacterpylori）(Tomb等人，1997；Alm等人，1999)，结核分枝杆菌（Myc

3、obacteriumtuberculosis）(Cole等人，1998)，生殖道支原体(Mycoplasmagenitalium)(Fraser等人，1995)，铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)(Stover等人，2000)，肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)(Hoskin等人，2001)，霍乱弧菌(Vibriocholerae)(Heidelberg等人，2000)，单核细胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)(Glaser等人，2001)的全基因组序列信息，最近炭疽芽胞杆菌(Bacillus

4、anthracis)(Read等人，2003)的全基因组序列也被测出。大量的环境中重要的真菌与古菌，包括金属离子还原菌Shewanellaoneidensis（Heidekberg,2002），耐放射异常球菌Deinococcusradiodurans(White等人，1996b)，耐高温多型古菌Pyroccusfuriosus(Robb等人，2001)的全基因组序列也已经被测定（见第二章）。.---一个微生物全基因组的生物信息学分析可用来寻找与感染相关的基因，以及潜在的抗生素药物作用的新靶点。比较分析多个种系相差很大的病原微生物和种系相近的病原微生物，可以揭示天然群落

5、中细菌基因的易变性，种属多样性的分子机制，以及细菌致病机理的进化与引起不同发病情况的菌株特异性的基础。由于大量的古菌已被测序，比较基因组可以揭示古菌（特别是crenarchaeal和euryarchaeal分支）、细菌、真菌之间的差异。另外，象DNA微阵列这类功能基因组工具对我们理解微生物感染后导致宿主临床病变的一些宿主的基因表达起了非常重要的作用。最早应用微阵列技术对环境中重要微生物功能基因的研究主要针对少量的几个使微生物能在恶劣环境中生存的特定基因，如这些基因的功能、调节网络、基本的表型以及特异的酶系统等。最终，蛋白组学将加深我们对基因功能的了解，为预测毒力因子和未

6、知基因以及了解病原微生物的转录后与翻译后调节作用提供新的视角。本章将讨论基因组序列与生物信息学分析在鉴定毒力因子中的作用、比较基因组在病原微生物的基因多样性与进化中的作用、基于遗传和微阵列的技术在阐述基因功能、宿主与病原菌相互作用及细菌发病机理的蛋白组学。大量的病原菌序列已被测序，还有一些序列目前正在测定，每一个病原微生物序列的复杂信息就不在这章讨论了。我们将在本章通过介绍我们选择的研究文献，讨论功能基因组与比较基因组对微生物致病性的理解。最后，我们将讨论基因组数据怎样有利于我们对微生物与环境相关表型（如金属还原细菌的生物修复）的理解，并为研究极端环境（高温、高pH、高

7、盐）中微生物生存的分子机制与特征提供便利。12.2通过基因组序列与功能注释研究细菌的致病机理病原菌可以感染动物与植物细胞，逃避宿主免疫防御与抵御抗生素制剂，在不同的细胞外与细胞内环境中存活。由于细菌有如此多样的致病机制，就需要一个可根据细菌的数目与种类而变化的紧密调节的毒力因子库。尽管很多毒力因子是宿主特异性的，但还是有少量机制是多种细菌共同表达一些广谱的毒力表型（参见Finlay与Falkow1997年发表的一篇综述）。这些共同机制表明至少一些病原菌的基本毒力机制是拥有不同微生物种类中存在保守性的古代进化起源（Rahme等人，2000）