实验- 贝诺酯合成

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1、.实验一贝诺酯的合成贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。药物名称：贝诺酯英文名：Benorilate别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯CA登记号5003-48-5化学结

2、构式为：本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。资料.用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５

3、～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。注意事项：1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。3.不满3个月的婴儿忌用。规格：片剂：每片０．２ｇ;０．５ｇ。类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。一、目的要求1.通

4、过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。二、实验原理拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。原生产工艺所采用的合成路线如下该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶

5、液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。资料.为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83%，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj

6、，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95。反应工艺如下。三、主要仪器和试剂仪器：三颈瓶、减压蒸馏瓶、温度计、恒压滴液漏斗、毛细管、直形冷凝管、圆底烧瓶试剂：阿司匹林、氯化亚砜、DMF(N,N-二甲基甲酰氨)、PEG、扑热息痛、氢氧化钠、乙酰水杨酰氯、甲苯原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g0.051氯化亚砜CPbp.78.8℃d=1.6385ml0.051DMFAR2滴  扑热息痛药用8.6g0.571.13氢氧化钠CP3.3g0.0781.55PEGCP5%/mol  甲苯CP60

7、ml四、实验1.乙酰水杨酰氯的制备资料.在100mL装有回流冷凝管，温度计的三口瓶中加入阿司匹林（9．0g，0．05moL），在0～5℃滴加干燥的二氯亚砜（5mL，0.06moL）和2滴DMF，控制在30min滴完，缓慢加热到70℃，反应大约2h，然后减压蒸去过量的二氯亚砜。得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入10mL的甲苯待用。2.贝诺酯的制备在装有滴液漏斗，搅拌器的250ml三口瓶中加入扑热息痛7.6g，加水50mL，在0-5℃搅拌下缓缓加入5%NaOH水溶液50mL，使扑热息痛全部溶解。加入5%（moL）相转移催化剂PE

8、G1000，滴加上步制得的乙酰水杨酰氯，维持PH值为9-10,20-25℃搅拌反应1h。反应完毕，抽滤，冷水洗至中性，得白色贝诺酯粗品。粗品以95%乙醇重结晶，干燥，得白色晶体，测熔点175-177℃。五、注释1.DMF的自燃点445℃。蒸气与空气混合物爆炸极限2.2～15.2%。与水和通常有机溶剂混溶。遇明火、高热可引起燃烧爆炸