关于降低注射用奥沙利铂杂质i含量的研究

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1、关于降低注射用奥沙利钴杂质I含量的研究戴金霞(扬子江药业集团有限公司江苏泰州225321)【摘要】奥沙利铂临床主要用于辅助治疗原发性肿瘤，为我公司抗注射剂车间主打产品。2015年我公司出现了一起注射用奧沙利铂整批产品报废事件，给公司带来了巨大的经济损失，而导致该重大生产偏差的主要原因是奥沙利铂杂质I含量达到了质量标准检测范围上限，因此，为了向肿瘤患者提供质量可靠的产品，保障人民生命财产安全，我公司抗肿瘤注射剂车间成立了技术攻关小组,以期降低注射用奥沙利铂杂质I含量、提高产品稳定性。【关键词】奥沙利粕；杂质；抗肿瘤【中图分类号】R95【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(

2、2016)14-0394-021.研究目标木次研究目标为将注射用奥沙利铂成品中杂质I含量控制在0.12%以下。2.影响因素研究查阅注射用奥沙利铂相关文献结合生产经验，发现注射用奥沙利粕配制液的稳定性差，在水溶液中会水解产生杂质1[1];小组成员分别从人员、设备、物料、工艺、环境、检测六个方面对注射用奥沙利铂在生产过程中杂质I含量产生的影响因素进行排查，并对可能原因逐一进行确认。针对：员工培训不到位和定量瓶公称体积校验有误差，经确认：车间员工和化验室人员均实行持证上岗制度，并且定期再培训。同时生产过程和检验过程均有双人复核。确认此两条非主要原因。第三：设备、工器具的清洗时间短，经确

3、认设备、工器具需进行清洁验证，验证过程中对清洗水的pH值和清洁残留进行检测，检测结果符合标准要求。确认非主要原因。第四：冻干机内硅油的导热性能差，经确认冻干机板层硅油的进出口设有温度探头，员工对生产过程中硅油温度进行监及记录，结果无异常，故此条为非主要原因。第五：原料药中杂质I含量较高，统计注射用奥沙利铂所用原料药中杂质I含量历史数据，发现平均值仅为0.02%，且批次间波动幅度小，故判定为非主要原因。第六：辅料中冇关物质的含量较高，注射用奥沙利铂只使用一种辅料，统计分析辅料历史检测数据，发现平均值仅为0.06%（标准范围0.5%），确认非主要原因。第七：注射用水的pH值较高；车间

4、注射用水系统采用在线监测，随吋自动检测注射用水的各项指标，如有异常将起动报警措施。另质管部QC和车间操作人员每周及生产前会对注射用水进行取样检测，检测结果都符合标准。此条非主要原因。第八：配制液pH值较高；查阅相关文献结合实际生产经验，发现注射用奥沙利铂溶液的pH值对溶液的稳定性影响较大[2],因注射用奥沙利铂原料药在溶液中会缓慢水解成草酸和杂质I，在不同pH条件下，原料药水解的程度不同，杂质I含量也会有较大的差别。确定此条是主要原因。第九：配制开始到灌装结束吋间长；查阅相关文献结合实际生产经验，发现注射用奥沙利铂的配制液不稳定，奥沙利铂在溶液中缓慢水解成草酸和杂质I，因此配制液

5、放置的时间越长，对产品质量的影响越大[3】。通过查阅批生产记录，统计配制开始到灌装结束所用吋间和杂质I含量的数据发现配制开始到灌装结束所用时间越长，成品中杂质I含量相对越高，此条是主要原因。第十：配制到灌装过程中配制液的温度较高；查阅文献我们发现，原料药会在溶液中缓慢水解成草酸和杂质I，溶液温度是影响水解的一个重要因素，温度越高，水解程度越大，因此杂质I含量会相对较高[4】。为了确定影响程度，牟间开展了同一批次配制液在不同温度条件下放置相同吋间后检测杂质I两组小试，实验结果显示配制液的温度越高，成品中杂质I含量越高，此条是主要原因。第十一：产品在解析干燥阶段保温吋间较短；查阅相关

6、文献结合生产经验得知，产品压力冋升值越高，冻干半成品中水分的含量越高，产品压力回升值越低，冻干半成品中水分的含量越少；另外产品水分与产品在解析干燥阶段保温的吋间两者之间成反比[5],对此车间开展了一次小试，在规定温度和真空度下，调整产品解析干燥阶段的保温时间，出箱后检测水分和杂质I含量，发现当延长解析干燥的保温吋间后，产品的水分和含量会降低，冋吋杂质I含量呈下降趋势，因此此条是主要因素。根据以上确认我们得到四条主要原因：1、配制液pH值较高；2、配制开始到灌装结束吋间较长；3、配制到灌装过程中配制液的温度较高；4、产品在解析干燥阶段保温吋间较短。1.解决措施对策•-：我们针对注射

7、用奥沙利铂配制液pH值较高、配制开始到灌装结束所用吋间较长设定小试方案，按规定配制后，将配制液pH值调节出4.4、4.8、5.2、5.6、6.0、6.4六组样品，每组样品分别放置Oh、lh、2h、4h、8h取样检测杂质I含量，实验数据显示在Oh吋调节几个pH点杂质I含量都相对较低，随着吋间的延长，每组样品中杂质I含量均快速增长；但当pH值为4.8和5.2吋杂质I含量增长幅度较慢;通过以上分析，缩小pH值调节点的间隔，选取pH值为4.6、4.8、5.0、5.2、5.4五个点进行实验