原料药左旋多巴国际注册分析

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1、原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：日期：塑丝：兰：缈关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位

2、论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：避导师签螽蝣目录中文摘要．．．IABSTRACT．．II英文简写说明．Iv第一章绪论11．1原料药．．11．1．1原料药国际市场现状．11．1．2中国原料药出口现状．21．2原料药国际注册21-2．1国际注册的分类．．21．2．2原料药国际注册程序．31．2．3原料药欧盟注册的十大缺陷．51．2．4中国原料药国际注册现状51．3DMF．．61．3．1DMF定义61．3．2CTD技术文件．．61．3．3CTD技术文件模块3的内容．．71．3．4OOS．91．4ICH．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．

3、．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1()1．4．1ICH概况．．101．4．2ICH文件．．101．4．3ICH相关文件介绍．101．5选题背景和意义．．111．5．1选题背景．．1l1．5．2研究意义．．121．6研究的主要内容及创新点121．6．1研究的主要内容．121．6．2创新点13第二章原料药左旋多巴国际注册申报．142．1左旋多巴国际注册现状．．142．2．DMF编制要求152．3DMF编制关键缺陷分析及解决方法．162．3．1起始物料的选择不合理．．162．3．2起始物料的质量规格制定不充分162．3．3缺少对苯等一类溶剂的控制．162．3．

4、4缺少基因毒性杂质的评估172．3．5缺少不同起始物料供应商质量标准的评估．182．3．6缺少药典标准控制杂质的适应性评估．．182．3．7包材缺乏符合性报告．．．．182．3．8回收溶剂质量标准制定理由不充分．192．3．9原料药生产工艺的描述不够全面和准确192．4DMF递交审核流程．．．202．4．1FDA递交审核流程202．4．2EDQM递交审核流程．．202．5DMF审核答复注意事项．．2l第三章原料药左旋多巴GMP现场检查．223．1现场检查的准备．．．．．．．．223．1．1现场检查的目的．．．．．223．1．2检查程序．．．．223．1．3现场检查迎审准备22

5、3．2FDA和EDQM现场检查的比较263．3现场检查关键缺陷分析．．263．3．1不能确保员工接受GMP培训263．3．2不能及时提供相关记录．273．3．3混料处理杂质不合格物料．．273．3．4现行生产工艺及控制方法不能确保产品质量．283．3．5不能确保设备设施的正确清洗．283．3．6没有进行关键工艺参数的验证．283．3．7关键操作缺乏必要的控制．．293．3．8没有采取必要的措施控制交叉污染293．3．9不能确保纯化水系统持续满足要求293．3．10记录存在造假行为．303．4现场检查答复注意事项．．303．5原料药现场检查GMP解决方案．．3l3．5．1明确人

6、员的工作职责313．5．2充分重视设计过程．．323．5．3做好厂房、设施和设备的维护保养323．5．4培养现场清洁的习惯323．5．5有效开展验证工作．．333．5．6起草详细准确的操作规程．．333．5．7严格遵守经批准的书面规程333．5．8及时、准确地做好记录．333．5．9通过过程控制保证产品质量343．5．10定期进行GMP自检．343．6小结．．．．．．34第四章左旋多巴国际注册问题解析．．．．．．．．．354．1左旋多巴DMF申报问题解析．．．．．．．354．1．1注册申请信息不完整．354．1．2未评估起始物料藜芦醛货源．．．．354．1．3未评估一类溶剂甲

7、苯的残留．364．1．4未测定左旋多巴成品巾苯的含量．．．364．1．5未评估基因毒性杂质甲醛．．．364．1．6未评估活性酶残留．．．．．．．．．．．．364．1．7未建立钻的残留规格及检测方法．．374．1．8不能确保成品规格符合USP规格．．374．1．9未建立成品松密度和实密度规格．．374．2左旋多巴官方现场检查问题解析384．2．1年度质量回顾未对单个杂质进行回顾．．384．2．2判断偏差是一般或重大没有充分的书面依据．．384．2．3重大偏差的定义缺乏科学依据．．384．2．4未进行培训效