《临床流行病学与循证医学》实习指导(临床硕士专业学位研究生用).doc

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1、临床流行病学与循证医学实习指导（供临床硕士专业学位研究生用）福建医科大学流行病学与卫生统计学系二○一七年八月讨论课一病例对照研究与病因探索【目的】熟悉流行病学病因研究的程序与方法，掌握病例对照研究的原理、设计要点、分析方法，及病因学研究的评价原则。【时间】3学时【内容】【案例1】Reye综合征病因学研究背景资料11963年10月，Reye等首次报告一种急性脑病伴肝脂肪变的综合征，现称之为Reye综合征（简称RS）。该病累及机体多个系统，通常继发于某些病毒感染（主要为流感或水痘病毒）后8～10天，这种病毒感染一般被称为RS的前躯疾病或

2、前驱感染。RS主要临床表现为突发性持续呕吐与中枢神经系统功能障碍、血清谷草转氨酶（SGOT）、谷丙转氨酶（SGPT）及血氨升高至正常值3倍以上，脑脊液中白细胞数≤8个/mm3。病理检查（尸检或活检）则发现非炎症脑组织水肿，内脏（主要为肝、肾、胰等器官）微泡状脂肪变及肝细胞和神经元内线粒体结构异常。病死率达22%～42%。问题1.该病疗效不理想，病死率高，为控制该病，开展病因学研究就显得十分必要。你认为宜从何领域与角度着手？为什么？以上临床表现、实验室检查对该病的流行病学研究有何意义？背景资料2自60年代以来，RS在北美、南美、东欧、

3、非州和亚州的许多国家均有报道，其中以在美国的研究最多，据美国疾病控制中心（CDC）监测系统的监测结果，RS的存在可分为流行型和地方型，前者与呼吸道病毒感染，尤其是乙型流感的爆发有关；后者呈散发，常与其他病毒感染有关。RS年发病率主要受前躯疾病的影响，波动在0.37/10万与4.7/10万之间。与流感有关的RS高发于冬春季，而与水痘有关的RS无明显季节变化。RS主要侵犯儿童少年，罕见于18岁以上成人，其平均发病年龄为8～9岁。与流感有关的RS发病高峰在10～14岁，而与水痘有关的RS高发年龄为5～9岁。RS发病无明显性别差异。根据该病

4、的临床、病理与流行特征，先后提出多种病因假设，可归纳为以下4种。1.遗传因素的作用RS发病具有家族聚集现象，且在高发家族成员中可检测到先天性代谢机制异常。但RS种族差异仅与社会经济条件有关。2.黄曲霉素中毒假说泰国的研究资料表明黄曲霉毒素污染食物的地理、季节分布特征与RS类似；RS发病农村高于城市；RS死亡者机体组织黄曲霉毒素检出率（22/23）高于死其他疾病患者（11/15）。但黄曲霉毒素中毒动物模型表现为肝脏油脂沉淀、肝坏死及胆管增生。3.外源性药物中毒假说，在美国水杨酸药物（主要是阿司匹林）与扑热息痛是RS前躯疾病流行期间的常

5、用退热药。水杨酸中毒的临床、病理特征（肝毒作用）在许多方面类似于RS。4.前驱病毒感染假说RS与其前驱疾病有类似的分布与流行特征；有从与流感有关的RS患者咽部分离到流感病毒的报道，但至今尚未能从与水痘有关的RS患者体内分离到水痘病毒。问题2.据上述资料，你认为疾病病因的研究方法有哪些？在本研究中研究者开始使用了哪些流行病学研究方法？以上假说形成的合理性及可能性分别有哪些支持点与不支持点？问题3.根据以上资料的特征，若做进一步研究，你认为选用哪种流行病学研究方法最方便快速？为什么？在该方法设计中应着重注意什么问题？背景资料3在1978

6、年12月美国亚利桑那的一次甲型流感爆发期间，Starko等对7个RS病例选择了16个患其他病的同班同学作对照，结果发现在症状方面RS组除发热外其他症状与对照组相似，但RS组应用水杨酸药物的比例高于对照组（P<0.01），而且RS的严重程度与水杨酸药物的用量呈正相关关系。在1978～1980年，Halpin等在美国俄亥俄州分2期工选择了97例RS病例，按年龄、性别、种族、地区、时间及前驱疾病类型选择了156例对照。调查结果见表1.1、表1.2。表1.1研究对象患病期间最常用的10种药物药物病例组应用率（%，n=97）对照组应用率（%，

7、n=156）阿司匹林9771酒精4243维生素3535扑热息痛1633盐酸苯丙醇胺2528愈创木酚甘油醚2827氢溴化美沙芬1622杂类2019扑尔敏1820（HalpinTJ等，1982）表1.2配对多元Logistic模型分析结果变量自由度单变量分析多变量分析PP头痛10.08>0.050.52>0.05咽喉疼痛11.62>0.051.48>0.05发热18.60<0.015.44<0.05阿司匹林*130.16<0.00127.00<0.001整个模型437.20<0.001*单变量分析的OR值为11.69（2.87～47.6

8、1），多变量分析的OR值为11.50（2.73～48.42）（HalpinTJ等，1982）在1979～1981年期间，Waldman等在美国密执安州开展了2次病例对照研究。研究工作事先未确定病因假设，调查1980年2月1日之后发病的