硕士毕业论文——抗雄激素物质对去势大鼠联合作用的实验研究

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1、分类号：学校代码：密级：学号：硕士学位论文题目抗雄激素物质对去势大鼠联合作用的实验研究院、系（所）公共卫生与管理学院专　　　业卫生毒理学学位类型医学科学学位研究生导　　　师目录一、中文摘要1二、英文摘要4三、缩略语7四、正文前言8第一部分DEHP、DBP、VZ抗雄激素作用剂量-反应关系研究101材料与方法102结果153讨论354小结38第二部分DEHP、DBP、VZ抗雄激素作用联合作用模式研究391材料与方法392结果443讨论504小结53五、全文结论54六、参考文献55七、文献综述61八、致谢72九、攻读

2、学位期间撰写的论文74潍坊医学院硕士学位论文抗雄激素物质对去势大鼠联合作用的实验研究中文摘要目的：通过对邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）和烯菌酮（VZ）抗雄激素作用的单独效应实验，筛选毒效应敏感指标，并阐明其剂量反应关系；探讨三种抗雄激素物质的联合作用及其模式。方法：本研究分两步进行。第一步：DEHP、DBP和VZ抗雄激素作用的单独效应和剂量-反应关系研究方法。选择6周龄雄性SD大鼠168只，分三批次分别观察DEHP、DBP和VZ抗雄激素作用，每批次56只，随机分为8组，每组

3、7只。（1）DEHP毒理学实验：剂量分别为0、35、70、150、250、500、1000mg/kgbw；阳性对照用氟他胺3.0mg/kgbw，灌胃，连续10d。（2）DBP毒理学实验：剂量分别为0、70、150、250、500、750、1000mg/kgbw；阳性对照用氟他胺3.0mg/kgbw，灌胃，连续10d。（3）VZ毒理学实验：剂量分别为0、6、12、25、50、75、100mg/kgbw；阳性对照用氟他胺3.0mg/kgbw，灌胃，连续10d。灌胃前各组均皮下注射丙酸睾酮（TP）。试验结束后测定雄激

4、素依赖性组织器官（阴茎头、腹侧前列腺、精囊、肛提肌-海绵体肌、尿道球腺）重量和血清中睾酮、黄体生成素水平。根据实验结果获取三种受试物的抗雄激素作用的关键指标及其未观察到有害作用剂量水平（NOAEL）和观察到有害作用最低水平（LOAEL）；利用基准计量法分别拟合三种受试物对不同靶器官影响的剂量-61潍坊医学院硕士学位论文反应关系，同时计算各受试物不同指标作用的基准剂量（BMD）和基准剂量下限（BMDL）。第二步DEHP、DBP、VZ抗雄激素作用的联合作用及其模式研究。按2×2×2析因设计方案，将去势SD大鼠按照体

5、重随机分为8组（7只/组）：1个阴性对照组，7个染毒组。染毒组剂量使用DEHP、DBP、VZ单独暴露抗雄激素作用的LOAEL（分别为250、500、12mg/kg），染毒方法和检测指标同第一步。采用“2×2×2析因设计”方差分析法和“剂量相加法”研究DEHP、DBP和VZ抗雄激素作用的联合作用及其模式。结果：第一部分DEHP、DBP和VZ抗雄激素作用的单独效应和剂量-反应关系的研究结果。（1）DEHP中高剂量组（250、500、1000mg/kgbw）腹侧前列腺、肛提肌-海绵体肌、尿道球腺重量低于阴性对照，有统

6、计学意义（P<0.05）；（2）DBP中高剂量组（500、750、1000mg/kgbw）肛提肌-海绵体肌、尿道球腺重量低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；（3）VZ在5个剂量组（12、25、50、75、100mg/kgbw）精囊、肛提肌-海绵体肌、尿道球腺重量低于对照，差异有统计学意义（P<0.05）。基准剂量分析显示，DEHP、DBP和VZ对各雄激素依赖性组织器官的影响具有剂量-反应关系，Hershberger试验指出，如果剂量组中两个或两个以上的组织器官重量出现显著减少时，可以认为实验结果呈阳性

7、，即受试物具有抗雄激素作用，以此为依据得出三种物质抗雄激素作用的基准剂量下限分别为150.38、276.78和3.50mg/kg.bw。DEHP、DBP和VZ对去势大鼠的体重和血清激素含量的影响，差异均无统计学意义（P>0.05）。第二部分DEHP、DBP、VZ抗雄激素联合作用及其模式研究结果。DEHP和DBP联合染毒对肛提肌-海绵体肌的影响为拮抗作用；DBP和VZ联合染毒对阴茎头、腹侧前列腺、肛提肌-海绵体肌、尿道球腺重量的影响均为拮抗作用；其他的联合作用模式均为简单相加作用。“剂量相加法”分析发现，以尿道球

8、腺为作用终点，DEHP和DBP、DBP和VZ联合作用模式为拮抗作用；其他的联合作用模式均为简单相加作用。61潍坊医学院硕士学位论文结论：雄激素依赖性组织器官对DEHP、DBP和VZ作用均有阳性表现，肛提肌-海绵体肌、尿道球腺较其他指标敏感。DEHP、DBP和VZ对雄激素依赖性组织器官的影响具有剂量-反应关系，三种物质抗雄激素作用LOAEL分别为250、500和12mg/kgbw，基准剂