高尿酸血症药物调查研究报告

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专业资料分享高尿酸血症药物调研报告技术部2017-8-2完美DOC格式整理 专业资料分享目录六、流行病学研究11、高尿酸血症定义12、高尿酸血症发病机制13、高尿酸血症的发病率及危害24、高尿酸血症的治疗35、中医治疗5七、市场情况6【参考文献】9完美DOC格式整理 专业资料分享六、流行病学研究1、高尿酸血症定义正常情况下血液中尿酸盐饱和度为6.7mg/dl，国际上将高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)的诊断标准定义为血尿酸水平男>420μmol/L(7mg/dl)，女>357μmol/L(6mg/dl)，未发作痛风的HUA称为无症状HUA。高尿酸血症为痛风发生的最重要的生化基础。然而在血尿酸水平持续增高人群中，仅有10%左右罹患痛风性关节炎，大多为无症状性(即无痛风的相关症状)高尿酸血症。高尿酸血症的诊断标准：在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性>420μmol/L，女性>360μmol/L即可诊断为高尿酸血症。HUA患者低嘌呤饮食5d后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为尿酸排泄不良型(尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min)；尿酸生成过多型(尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min)；混合型(尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min)。考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率(Ccr)校正，根据Cua/Ccr比值对HUA分型如下：>10%为尿酸生成过多型，<5%为尿酸排泄不良型，5%～10%为混合型。2、高尿酸血症发病机制血尿酸水平升高与体内核酸代谢异常和肾脏排泄减少相关，高尿酸血症产生的原因可能是尿酸产生过多，分泌减少，或者两者同时作用。尿酸是饮食摄入或内源性产生的嘌呤物质代谢终产物，其溶解度较小，在体内积累会导致高尿酸血症及其相关疾病的发生。尿酸在哺乳动物肾脏中的转运机制较复杂。尿酸的净排泄量取决于肾小管的分泌作用以及分泌后的重吸收作用。在一般群体中，80%～90%的痛风患者存在尿酸分泌不足的情况。固定在近端小管上皮细胞腔侧和基底外侧膜上的转运蛋白负责尿酸的分泌和重吸收。原发性高尿酸血症发病机制：原发性高尿酸血症常由基因缺陷引起，属于遗传性疾病。肾脏对于尿酸的调节具有明显的遗传性，对于90%的患者来说，高尿酸血症最原始的发病原因是肾脏尿酸分泌减少。完美DOC格式整理 专业资料分享血清尿酸浓度也具有显著的遗传性(遗传率0.4%)，是由多个主要基因和几个影响表达的基因，连同环境因素共同调控的。继发性高尿酸血症发病机制：继发性高尿酸血症主要由肾脏病、血液病及药物治疗引起。先天性遗传性疾病Lesch-Nyhan综合征是由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的失活突变引起。这种酶是嘌呤代谢补救途径中的一种酶。高尿酸血症和痛风是其次要的临床表现。急性尿酸盐肾病(acuteuratenephropathy,AUN)能够诱发高尿酸血症性肾病。当人体内有大量组织分解时会释放大量DNA或者RNA,导致肝脏中附着大量的嘌呤类物质,这些嘌呤类物质使得尿酸浓度显著提高。食物中所含有的嘌呤也是增加体内尿酸负荷的一个因素。有些食物中含有大量嘌呤类物质，如鱼类、内脏、肉汤、芦笋、蘑菇、啤酒等，会使已患有高尿酸血症的患者病情加重;大量乙醇消耗能够促进抗利尿药乳酸盐产生，减少肾脏尿酸分泌，果糖在肝脏细胞中代谢，促进尿酸的快速生成。肾小球病变(滤过率降低)、多囊肾、铅中毒、多种药物、内源性代谢产物、糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒等会抑制尿酸排泄和(或)吸收增加。慢性低剂量环境铅暴露可能抑制人体排泄尿酸的能力。3、高尿酸血症的发病率及危害近年来，随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，我国高尿酸血症患病率有非常明显的上升趋势上世纪80年代初期,国内调查显示男性高尿酸血症的患病率为1.4%，女性为1.3%。90年代中期以后的调查显示男性高尿酸血症的患病率为5.8%一3.1%，为.24%一1.9%,男性的年龄标化患病率为8.2%一19,8%,女性为5.1%一7.6%。2009年，上海地区高尿酸血症患病率为10.0%，其中男性为11.1%，女性为9.4%，北京市1120例受试者高尿酸血症患病率为17.86%，其中男性为25.74%，女性为10.52%，广州地区患病率居全国首位，男性27.9%。女性12.4%，总患病率高达21.81%。危害：完美DOC格式整理 专业资料分享高尿酸血症具有多脏器危害的相关性特点。血尿酸升高伴发的相关危害的广泛性使高尿酸血症被看成是继高血压、高血脂和糖尿病“三高”之后的第四个重要的危险因素。高尿酸血症对多个组织器官具有危害作用，这一结论得越来越得到临床的认识和重视。普遍认为，HUA是多种代谢相关性疾病和心血管危险因素(代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等)发生发展的独立危险因素。高尿酸血症是痛风发生的最重要的生化基础和最直接的致病因素。痛风是否发生以及发作的频率与血尿酸水平的直接相关。唯有有效而长期地控制血尿酸水平，才可能从根本上避免痛风的发生与复发。4、高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗应根据其危险因素进行分层管理《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》根据高尿酸血症是否发生痛风或者合并其他相关疾病或危险因素，提出了分层管理的观点。一是当有痛风发作且发作频繁时，即使尿酸正常范围(男性SUA＜420μmol/L，女性SUA＜360μmol/L，也需进行降尿酸治疗，控制靶目标值为SUA＜300μmol/L；二是当合并糖尿病、心血管危险因素或慢性肾病时，尿酸超过正常范围，应启动降尿酸治疗，控制目标值应为SUA＜360μmol/L；三是没有上述相关危险因素，也没有痛风发作，但SUA＞520μmol/L，也应启动降尿酸治疗。应该认识到，高尿酸血症引起痛风发作和关节损害只是其一个显性的临床表现而已，而高尿酸可引起血管内皮损伤和肾脏的慢性损害，加重胰岛素抵抗，增加糖尿病和代谢综合征以及高血压、冠心病、脑卒中等发生的风险，提示我们应该把高尿酸作为一个全面的心血管危险因素来综合对待。总之，我们应该全面看待高尿酸血症的危害，不论是否有急慢性关节损害，高尿酸血症绝对不是一个临床上可以忽视、不予管理的状态。高尿酸血症患者血尿酸的起始治疗与控制目标完美DOC格式整理 专业资料分享鉴于成人男性和女性正常血尿酸水平的差异和高尿酸血症诊断标准的不同，《共识》提出对于高尿酸血症合并代谢性疾病、心血管危险因素和心血管疾病者，应把男性SUA>420μmol/L，女性SUA>360μmol/L作为干预治疗的起始点(切点)。《共识》在总结大量临床研究结果的基础上，建议对于有痛风发作的患者，则需将血尿酸长期控制在300μmol/L以下，以防止反复发作。《共识》明确指出了HUA和痛风患者的血尿酸的控制目标，将为临床上规范治疗提供指导作用。强调同时进行生活方式转换及药物降尿酸治疗，使SUA长期控制在<360μmol/L。合理选择降尿酸药物目前临床上使用的主要两类降尿酸药物：抑制尿酸合成的药物(别嘌醇为代和首选药表)和增加尿酸排泄的药物(包括苯溴马隆(立加利仙)、丙磺舒、磺吡酮等。)别嘌醇需小剂量起始，逐渐加量。肾功能不全患者应减量，推荐剂量为50～100mg/d，Ccr<15ml/min禁用。别嘌呤醇亚裔人群包括中国汉族人使用时发生严重超敏反应的风险高于白人，此类反应与白细胞抗原HLA-B*5801等位基因的阳性率直接相关。中国汉族人为此基因阳性率为6%～8%，而白人仅为2%。建议亚裔人群在使用别嘌醇前如有条件应该进行HLA-B*5801基因快速PCR检测。另一药物非布索坦(Febuxostat)（非布司他），主要成分：非布佐司他，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。该药的服用剂量为40mg或80mg，每日1次。丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者，苯溴马隆可用于Ccr>20ml/min的肾功能不全患者。代表药物为苯溴马隆。完美DOC格式整理 专业资料分享苯溴马隆是一种增加尿酸排泄的药物，常用剂量下，具有良好的降尿酸达标率，长期应用还可以部分溶解痛风石。该药也适用于Ccr>20ml/min的肾功能不全的痛风和高尿酸血症患者使用。近年来无论是欧洲风湿病联盟(EULAR)还是英国风湿病学会(BSR)，无论是日本、菲律宾，还是中国大陆及台湾地区的痛风和HUA治疗指南或共识，都对该药的良好疗效和安全性给予充分的肯定。在不具有条件进行高尿酸血症病因分型的情况下，促尿酸排泄药可能具有更为广泛的适用人群。治疗期间每日饮水量不得少于1500～2000ml，以促进尿酸排泄，在开始用药的前2周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂。不良反应主要是胃肠不适、腹泻、皮疹等，较为少见，罕见肝功能损害。对本品过敏、严重肾功能损、严重肾结石患者禁用。丙磺舒0.25g，每日2次，一周后可增至一次0.5g，每日2次，以后可给予最小有效量维持。肝肾功能不全、伴有肿瘤、放化疗患者均不宜使用本品，不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，但目前在中国尚未上市。碱化尿液　碳酸氢钠有碱化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸的作用。可用碳酸氢钠3～6g/d，分3次口服，将尿pH维持在6.2～6.9最合适，有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出;尿pH超过7.0易形成草酸钙及其他类结石的形成。如果单药治疗不能使SUA控制达标，可以审慎考虑联合治疗。降尿酸药应持续使用以有效控制痛风发作，同时定期监测。5、中医治疗中药治疗高尿酸血症已经成为一种趋势。中药治疗的主要方法有除湿化痰法、健脾化浊法、补肾平肝法。中药具有较高的安全性，便于在临床上长期使用。中医认为禀赋不足、饮食不节、年高体衰是共同发病基础，脾肾不足、湿热内生是重要的发病机制，湿热痰浊瘀血痹阻脉络是关键病理环节。高尿酸血症和痛风参照《中医病证诊断疗效标准》《临床诊疗指南——内分泌及代谢性疾病》中痛风的临床表现，及美国风湿病学会(ACＲ)《1977年ACＲ急性痛风关节炎分类标准》中的西医标准诊断辨证治疗：湿热蕴结证：症见下肢小关节卒然红肿疼痛，拒按，触之局部灼热，得凉则舒;伴发热口渴、心烦不安、尿溲黄。舌红，苔黄腻，脉滑数。治以清热利湿、活血通络，方剂选四妙散合当归拈痛汤加减，方药组成:炒苍术15g，川黄柏15g，川牛膝15g，茵陈15g，羌活10g，独活10g，全当归15g，川芎10g，虎杖15g，防风10g，土茯苓10g，萆薢15g，泽泻10g。瘀热阻滞证：症见关节红肿刺痛局部肿胀变形，曲伸不利，肌肤色紫暗，按之稍硬，病灶周围或有块垒硬结，肌肤干燥，皮色暗黧。舌质紫暗或有瘀斑，苔薄黄，脉细涩或沉弦。治以散瘀清热止痛，方剂选桃红四物汤加减，方药组成：全当归10g，川芎10g，赤芍10g，桃仁10g，茵陈10g，威灵仙10g，海风藤10g，猪苓10g，茯苓10g，金钱草10g，土茯苓15g，萆薢15g。完美DOC格式整理 专业资料分享痰浊阻滞证：症见关节肿胀，甚则关节周围水肿，局部酸麻疼痛，或见块垒硬结不红，伴有目眩，面浮足肿，胸脘痞满。舌胖质紫暗，苔白腻，脉弦或弦滑。治以化痰祛瘀软坚通络，方选六君子汤加减，方药组成:党参15g，白术15g，茯苓20g，虎杖15g，萆薢15g，车前子20g，黄柏10g，青风藤15g，老鹳草15g，鹿衔草10g，地龙10g等。肝肾阴虚证：病久屡发，关节痛如虎咬，局部关节变形，昼轻夜甚，肌肤麻木不仁，步履艰难，筋脉拘急，屈伸不利，头晕耳鸣，颧红口干。舌质红，少苔，脉弦细或细数。治以补益肝肾强健筋骨，方选独活寄生汤加减，方药组成:独活15g，桑寄生15g，杜仲15g，牛膝15g，细辛3g，秦艽10g，茯苓30g，肉桂心6g，防风10g，川芎10g，人参10g，甘草6g，当归15g，芍药15g，干地黄15g，泽泻15g，山药15g，山茱萸15g。中成药治疗：新癀片：由肿节风、三七、人工牛黄、猪胆粉、肖梵天花、珍珠层粉、水牛角浓缩粉、红曲、吲哚美辛等组成。方中肿节风，性苦、平，有清热祛风、活血祛瘀之功，三七可活血祛瘀消肿止痛，牛黄有清热解毒、镇静之功效，珍珠层粉性甘、咸、寒，能平肝清热，安神定痛。全方共奏清热解毒，活血化瘀，消肿止痛。用于热毒瘀血所致的咽喉肿痛、牙痛、痹痛、胁痛、黄疸、无名肿毒等症。临床药理试验证实新癀片可以降低急性痛风性关节炎患者的血清白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α的水平，控制炎症反应。四妙丸：源于《成方便读》。药物组成:苍术125g，牛膝125g，黄柏(盐炒)250g，薏苡仁250g。制丸剂，具有清热利湿的功效。方中苍术苦温而能燥湿，黄柏苦寒，祛下焦湿热毒邪，牛膝活血化瘀通络，且能补肝肾强筋骨，薏苡仁祛湿热而利筋络。全方具有清热燥湿、解毒消肿、化瘀止痛的功效。通滞苏润红胶囊：源于维吾尔族医学验方，药物组成:秋水仙、番泻叶、诃子肉、西红花、盒果藤、司卡摩尼亚脂、巴旦仁等，具有开通阻滞、消肿止痛的功效，主要用于治疗风湿病、类风湿性关节炎等。七、市场情况完美DOC格式整理 专业资料分享据估计，我国普通人群高尿酸血症的患病率大约为10%，与糖尿病患率相当；估计我国沿海和经济发达地区达高尿酸血症的患病率在20%以上，已经达到或接近欧美发达国家水平。按10%发病率估计，目前全国患者约有1.2亿。2009年制定了《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》，发起人我国著名心血管病专家胡大一教授、黄峻教授等提出高尿酸血症合并心血管疾病诊治牵涉到多个学科，高尿酸血症的防治刻不容缓。2010年第二届高尿酸血症中国专家高峰论坛提出，要加强高尿酸血症在无症状期的防治工作，明确了防治建议与干预策略。并建议在新版《中国高血压防治指南》中补充高尿酸血症流行病学、诱发因素、诊断、与心血管疾病关系、药物治疗等内容。目前基本缺乏用于高尿酸血症的中成药。市场用于治疗高尿酸血症的主要是化学药物：由于不良反应明显，这些药物只适用于痛风等高尿酸疾病的辅助降尿酸治疗，不适合应用于治疗高尿酸血症。目前国内外均缺乏治疗高尿酸血症的药物。现有降尿酸作用的药物有：①抑制尿酸生成药，如别嘌醇、非布司他；②促进尿酸排泄药，如苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮等。临床应用发现，目前常用的这些化学药物虽有一定的降尿酸疗效，但长期服用常会产生较严重的不良反应。随着我国痛风发病率增高，抗痛风药市场迎来了快速增长期。自2011年后，重点城市医院抗痛风药销售额增长率几乎每年都保持在30%以上。2016年前3季度，重点城市医院抗痛风药销售额已达到1.20亿元，预计全年较2015年的1.09亿元将实现超过40%的增长。同类化药产品情况药品名称作用机制适应症用法用量日治疗费用不良反应及禁忌症年度销售（城市公立医院）医保情况别嘌醇抑制尿酸合成的药物。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶（XOR），阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。主要用于治疗痛风和防止痛风性肾病、继发性高尿酸血症以及重症癫痫的辅助治疗。口服成人常用量：初始剂量一次50mg，一日1～2次，每周可递增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服。每2周测血和尿尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量不得大于600mg。2-4元（1）皮疹：可呈瘙痒性丘疹或荨麻疹。如皮疹广泛而持久，及经对症处理无效，并有加重趋势时必须停药。（2）胃肠道反应：包括腹泻、恶心、呕吐和腹痛等。（3）白细胞减少，或血小板减少，或贫血，或骨髓抑制，均应考虑停药。（4）其他有脱发、发热、淋巴结肿大、肝毒性、间质性肾炎及过敏性血管炎等。（5）国外曾报道数例患者在服用本品期间发生原因未明的突然死亡。对本品过敏（中国汉族6%～8%过敏）、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用。7900万元国家医保甲类完美DOC格式整理 专业资料分享非布索坦（非布司他）目前世界上最新研制的黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂，其通过高度选择性地作用于该氧化酶，减少体内尿酸合成。适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。不推荐本品用于治疗无症状性高尿酸血（症）。1）ULORIC被推荐40mg或80mg每天1次。推荐的ULORIC起始剂量是40mg每天1次。对用40mg后2周未达到血清尿酸(sUA)低于6mg/dL患者，建议用ULORIC80mg。(2.1)2）ULORIC可以不管食物或使用抗酸药给药。(2.1)3）当给予ULORIC至有轻至中度肾或肝损伤患者无需调整剂量。(2.2)10-20元LORIC-治疗患者发生率至少1%和大于安慰剂至少0.5%的不良反应是肝功能异常，恶心，关节痛，和皮疹。1.4亿元国家医保乙类（2017）限肾功能不全或别嘌醇过敏的痛风患者苯溴马隆本品为苯骈呋喃衍生物，具有抑制肾小管对尿酸的再吸收作用因而降低血中尿酸浓度。原发性高尿酸血症，以及痛风性关节炎间歇期。每次40～80mg，每日1次，剂量渐增，连用3～6个月。2-6元腹泻、胃部不适、恶心等消化系统症状；风团、斑疹、潮红、瘙痒等皮肤过敏症；肝功能异常及谷草转氨酶、谷丙转氨酶及碱性磷酸酶升高。偶然会呈现肠胃不适感，如恶心，呕吐，胃内饱胀感和腹泻等现象。极少呈现荨麻疹（风疹）。在个别环境下还会呈现眼结膜发炎（结膜炎）,短时候的阳痿，反常性的部分皮肤湿疹（皮疹）,头疼和尿意频增感。在有些环境下还要查看是否加重了肝病（细胞消融性肝炎）。据国家药品不良反应监测数据库分析显示，苯溴马隆的严重不良反应中肝损害问题比较突出。1.7亿元国家医保乙类丙磺舒抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸盐的浓度。可缓解或防止尿酸盐结节的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐的溶解。无抗炎、镇痛作用。高尿酸血症伴慢性痛风性关节炎及痛风石，但必须①肾小球滤过滤大于50～60ml/分钟；②无肾结石或肾结石史；③非酸性尿；④不服用水杨酸类药物者。成人一次0.25g，一日2次，一周后可增至一次0.5g，一日2次。1-2元（1）胃肠道症状如恶心或呕吐等，见于约5%的服用者。偶可引起消化性溃疡。（2）能促进肾结石形成，应保证尿pH值≥6.5。大量饮水并同服碱化尿液的药物，以防肾结石。（3）本品与磺胺出现交叉过敏反应，包括皮疹、皮肤瘙痒及发热等，但少见。（4）偶引起白细胞减少、骨髓抑制及肝坏死等少见不良反应。禁忌：对本品及磺胺类药过敏者。肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。无国家医保乙类中国【城市公立】【化学药】【别嘌醇】企业TOP20格局（单位：万元）企业名称2013年2014年2015年2016年2014年增长率2015年增长率2016年增长率2013年市场份额黑龙江澳利达奈德制药3,3845,5636,1095,21564.40%9.82%-14.63%74.47%重庆青阳药业1034421,1601,248327.71%162.52%7.56%2.27%世贸天阶制药(江苏)48360162090224.57%3.03%45.65%10.63%完美DOC格式整理 专业资料分享上海信谊万象药业133424394499219.61%-6.92%26.61%2.92%广东彼迪药业32241414-25.44%-41.23%-2.07%0.70%广州康和药业677916.08%-5.15%34.28%0.14%合肥久联制药427116595.12%-58.83%-45.81%0.08%重庆科瑞制药(集团)6651185-22.00%-65.27%-71.80%1.45%北京优华药业35401-87.31%-92.79%265.34%0.76%海南普利制药1111661-85.60%-64.27%-82.58%2.44%江苏美通制药0100896.96%-76.12%5.34%0.00%海正辉瑞制药7410-47.41%-74.47%-99.06%0.16%美吉斯制药(厦门)26350030.66%-98.60%-68.51%0.58%中国【城市公立】【化学药】【非布司他】企业TOP20格局（单位：万元）企业名称2013年2014年2015年2016年2014年增长率2015年增长率2016年增长率2013年市场份额江苏恒瑞医药34203,1906,43316380.58%659.66%101.65%4.48%江苏万邦生化医药516562,3536,3401185.24%258.57%169.44%89.79%杭州朱养心药业3173881,550411.44%2223.50%300.05%5.73%中国【城市公立】【化学药】【苯溴马隆】企业TOP20格局（单位：万元）企业名称2013年2014年2015年2016年2014年增长率2015年增长率2016年增长率Excella6,9478,5009,68810,31922.35%13.99%6.51%昆山龙灯瑞迪制药1,3981,8321,8862,90431.02%2.92%54.01%宜昌东阳光长江药业2,0152,1471,8592,0226.54%-13.39%8.72%常州康普药业6389581,5541,60250.16%62.22%3.09%成都泰合健康科技华神制药246173155211-29.76%-10.67%36.69%【参考文献】[1]胡大一,丁荣晶.无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识[J].中国全科医学,2010,13(11):1145-1149.[2017-08-02].[2]刘永贵,赵丽嘉,崔艳丽,贺星,沈雪砚,陈常青.抗高尿酸血症药物研究进展[J].现代药物与临床,2015,30(03):345-350.[2017-08-02].[3]宋薇,刘精东,陈志雄,霍亚南,林安华,章玉玲.完美DOC格式整理 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