心血管疾病治疗药物雷诺嗪的研究进展

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1、雷诺嗪在心绞痛治疗中的研究进展心血管疾病作为21世纪十大致命疾病之一，它的预防及治疗情况备受人们关注。据报道，冠心病是引起全球发病率和死亡率增高的主要原因，在美国大约有1630万人患有冠心病，有890万人有稳定性心绞痛，并且有六分之一的人是由于冠心病死亡的。心绞痛作为冠心病中常见的症状，已严重威胁到人类的身心健康，近年来，中国心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，20世纪70年代心绞痛的病死率为2.17/10000，20世纪80年代为6.2/10000。概念心绞痛(anginapectoris)：是缺血性心肌病的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺

2、血和缺氧所引起的临床综合征。典型表现：发作时胸骨后部压榨样疼痛，并向左上肢放射。最常见的原因：冠状动脉粥样硬化，临床90％以上与此有关，又称冠心病，也叫缺血性心脏病。相对缺血缺氧亦可引起。疼痛的原因：心肌缺氧造成代谢产物堆积，刺激心脏局部交感神经末梢，传入中枢后在相应的皮肤区域产生痛觉感受。心绞痛给人们日常生活带来的不便时时可见雷诺嗪雷诺嗪[ranolazine]是2006年1月由美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗慢性心绞痛新药，由CVTher2apeutics公司开发研制，商品名Ranexa，该药为口服缓释片。其化学结构式见图1。作为一个新型的心血管治疗药物，临床研究表明

3、，雷诺嗪单独使用或者与其他药物联合应用，可以安全有效地治疗慢性心绞痛，还可提高运动耐量，减少硝酸甘油用量。现就雷诺嗪在心血管疾病治疗中的药理作用、药动学、临床研究、安全性评价等做一综述。Contents药理作用药动学研究临床应用安全性评价4123经典的抗心肌缺血药物的作用机制1)降低心肌耗氧量治疗量可扩张容量血管（大静脉），回心血量↓，心脏前负荷↓，室壁张力↓，耗氧↓。较大剂量舒张阻力血管（动脉），心脏后负荷↓。缺点：大剂量时，动脉血压下降反射性兴奋交感神经，使心肌收缩力↑，心率↑，心肌耗氧量↑。影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心内膜缺氧2)改善缺血心肌的血供扩张心外

4、膜输送血管增加心内膜下血流量开放侧支循环3)抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。心内膜下血管因系垂直贯穿心壁，易受室壁肌张力和压力的影响。心绞痛发作时，室内压增高，易造成内膜下缺血。硝酸甘油扩张静脉和动脉，使左室舒张末压力、容积降低，有利于血液从外膜流向心内膜缺血区。选择性扩张心外膜较大血管，对小阻力血管影响小。但缺血区局部处于高度扩张状态（腺苷等代谢物堆积），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血区。刺激侧支生成或已有侧支开放，血液通过侧支流向因缺氧被动扩张的缺血区血管。雷诺嗪的药理作用雷诺嗪的作用机制与经典药物不同，其作用机制是抑制心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流，减轻细胞内钙

5、超载而实现的。雷诺嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，雷诺嗪可以帮助维持缺血期的心功能，并最小程度的影响血压和心率，从而改善心脏的工作效能。图2正常情况下和病理状态下心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流图3雷诺嗪对心肌细胞动作电位晚期钠离子流的抑制Back药动学研究现临床使用的为雷诺嗪缓释剂，因其延长吸收时间，故其半衰期明显延长至7h左右，雷诺嗪主要在肝脏经CYP3A4酶进行生物转化，血浆中雷诺嗪的Ⅰ相代谢产物有11种，主要从肾中排泄。雷诺嗪的最低有效血药浓度为500ng/ml，在此血药浓度下，可明显推迟心绞痛的发作，抑制运动期间ST段压低，延长踏车运动持续时间。雷诺嗪治疗心绞痛的有

6、效浓度范围为2～6umol/L，口服生物利用度为35%～50%，血浆蛋白结合率约为61%～64%。临床应用心绞痛心肌梗死心力衰竭心律失常保护缺血心肌雷诺嗪心绞痛尽管β受体阻滞剂、Ca2+通道阻滞剂和硝酸盐的联合应用是有效的，但许多病人都会出现低血压和心动过缓等不良反应。雷诺嗪是一种新型的抗心绞痛药物，它可通过阻止心肌细胞内Na+依赖的钙超载来减少缺血带来的损伤，而不发生血流动力学改变。心肌梗死Zacharowski等将大鼠结扎冠状动脉前降支25min后再灌注2h，首次发现雷诺嗪可明显降低血浆中心肌肌钙蛋白T的释放，并且减少了心肌梗死的面积(P＜0.05)。心力衰竭心力衰竭病人心

7、室肌复极化和收缩功能常常发生异常，这些异常会导致心肌兴奋收缩偶联过程紊乱，从而破坏了细胞内钠离子和钙离子的稳态。动物研究表明雷诺嗪可使缺血性心肌病动物模型的舒张功能改善。心律失常在心肌动作电位的1～3相，任何抑制钾离子外流或促进钠离子、钙离子内流的因素均可使复极延迟，从而使动作电位时间延长。晚期钠离子流的存在和动作电位时间的延长可诱发或加重早期后除极，引起快速性室性心律失常或尖端扭转型室性心动过速。雷诺嗪通过抑制晚期钠离子流，可防止早期后除极的发生。MARISA研究表明：雷诺嗪可使室性心律失