中药天然药物注射剂质量控制的研究与评价马秀璟

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1、主讲人：马秀璟讲习组成员：阳长明、田恒康中药、天然药物注射剂质量控制的研究与评价药品审评中心主要内容一、概述二、中药注射剂质量控制研究与评价要点及案例分析1、立题研究2、原料3、辅料4、半成品的质量控制5、与安全性有关的质量控制6、定性、定量控制7、含蛋白质、多糖注射剂的质量控制8、指纹图谱2概述注射剂俗称针剂，它包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末、浓溶液等类型。注射剂由药物和附加剂、溶媒及特制的容器所组成，并需采用避免污染或杀灭细菌等工艺制备的一种剂型。中药注射剂系指从药材中提取的有效物质

2、制成的可供人体内的灭菌溶液或乳状液，以及供临床用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液【中国药典（2000年版一部）】。中药注射剂的定义3概述中药注射剂的特点积极作用：作用迅速，用于急、危重症、不宜口服的药物和病人。安全性担忧：易发生不良反应，主要是过敏反应等。4概述中药成分复杂，制成的注射剂中成分不甚清楚，从原料和工艺过程等均会带入不安全的因素。其质量控制要求不同于其他剂型，其质量控制应更加严格。强调从原药材、辅料、附加剂及工艺过程的全程质量控制，且注射剂必须进行特殊的质量检查。质量控制的特殊性及必要性5概述20世纪30年代

3、就有中药注射剂应用于临床,但品种很少。70年代中草药群众运动时，经过临床试用有资料报道的就有700多种。其中77年版药典收载23种。新药管理办法实施以来，中药注射剂的质量控制研究水平有较大提高。中药注射剂的研究历史和现状6概述近年来，注射剂的申报数量明显增多，质量也在逐步提高。以药材制成的单方、复方注射剂占多数。以有效成分、有效部位制成的注射剂较少。主要问题：立题依据不足、工艺中使用有毒溶剂、附加剂依据不足、安全性检查项目缺乏、指纹图谱达不到控制质量的目的等等。中药注射剂的研究历史和现状7二、质量控制研究与评价要点及

4、案例分析8立题研究原料辅料半成品的质量控制与安全性有关的质量控制定性、定量控制含蛋白质、多糖注射剂的质量控制指纹图谱9以临床急、重症为适应症应比其他给药途径有明显的疗效优势处方成分应基本清楚综合考虑其安全性、有效性及质量可控性，慎重选择注射剂。立题研究10注射剂的原料主要包括药材（包括净药材和饮片）、有效成分和有效部位。以净药材投料的注射剂应关注原药材的质量稳定。一般注射剂用药材要固定产地、固定品种，制定中药材的指纹图谱，建立药材的内控质量标准。以有效部位、有效成分投料的注射剂，也要关注其质量的稳定性，有效成分、有效

5、部位的含量和组成应基本稳定。原料11注射剂的附加剂的选择应审慎，如确需加入附加剂的，应有充分的试验依据，同时结合制剂稳定性安全性等综合考虑，通过试验研究确定。注射剂使用的辅料、附加剂质量要求与其它剂型不同，必须符合药用标准。辅料和附加剂12辅料：氯化钠、葡萄糖、甘露醇等。附加剂：渗透压调节剂、增溶剂（如吐温－80、PVP、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯－35等）、抗氧剂（亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、半光胺酸等）、金属螯合剂（依地酸二钠、依地酸钠钙）等。静脉注射用注射剂不得添加抑菌剂。辅料和附加剂13常见问题：附加剂的使用依据不足

6、，未提供附加剂选择的试验研究资料。如：依地酸二钠的使用、聚氧乙烯蓖麻油的使用、PVP的使用等。由于依地酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中依地酸二钠的用量。辅料和附加剂14根据不同的处方组成、工艺路线，建立多个关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准，包括定性和定量指标，注意转移率，确保最终产品的质量稳定。常见问题：申报资料中往往忽视建立中间体质量控制方法，导致终产品的质量不稳定。半成品的质量控制15注

7、射剂的常规检查特殊检查：色泽、pH值、蛋白质、鞣质、炽灼残渣、重金属、砷盐、草酸盐、树脂、钾离子、澄明度、热原、不溶性微粒、溶血与凝聚、刺激性、异常毒性、过敏反应、有机溶剂残留量等检查。与安全性有关的质量控制16鞣质的检查：产生沉淀和疼痛，必须除尽鞣质。检查方法：一般采用1%鸡蛋清法或明胶氯化钠溶液法，不得出现浑浊或沉淀。注意：含有聚山梨脂、聚乙二醇及含聚氧乙烯基物质的注射液，虽有鞣质也不产生沉淀，对这类注射液应取未加辅料前的半成品进行检查。如含有吐温－80的鞣质检查会出现假阴性。含丹酚酸鞣质的检查会出现假阳性。与安

8、全性有关的质量控制17重金属、砷盐检查：注射剂中规定“配制注射剂前的半成品，应检查重金属、砷盐，除另有规定外，含重金属不得过百万分之十（附录ⅨE第二法）；含砷盐不得过百万分之二（附录ⅨF第一法）。本检查项须进行有机破坏”。常见的问题：砷盐检查时未进行有机破坏或未加固化剂，不能真实反映砷盐含量。建议大容量输液剂应进行研究，降低含量限度。与安全性有