提高移植物抗白血病效应的研究进展

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1、提高移植物抗白血病效应的研究进展【关键词】干细胞移植；移植物抗白血病；宿主抗移植物反应　　移植物抗白血病（graftversusleukemia，GVL）效应指对恶性血液疾病进行异基因干细胞移植（allo-HSCT）后所产生的一种重要的免疫介导现象［1］。这种反应能有效清除微小残留病灶，减少肿瘤的复发率，使患者得以持续缓解甚至完全治愈。allo-HSCT是治疗恶性血液系统疾病的有效手段，但移植后肿瘤复发和移植物抗宿主病（GVHD）是病人存活率的主要障碍。人们发现allo-HSCT后发生GVHD的病人肿瘤复发率低，而自体或同基因干细胞移植可不发生GVHD，但移植后肿瘤复发率高，长期无病生存不到5

2、0%，从而认为allo-HSCT中存在着GVL效应［2］。GVL是指allo-HSCT后供者T细胞通过与肿瘤表面抗原发生免疫应答而清除白血病细胞的效应。GVHD中有GVL效应，而GVL可不依赖于GVHD［3］。如何提高移植后GVL效应，同时避免GVHD是当今研究的热点问题，现综述如下。　　1用细胞因子特异性诱导GVL效应　　细胞因子在免疫反应的激活和调节中起关键作用，研究表明［3～7］，某些细胞因子能抑制和杀伤肿瘤细胞，且对正常的造血干细胞（HSC）不但毫无影响，甚至还可以促进其增殖，据此可研究出诱导GVL效应的方法。在GVL中应用最早的细胞因子是细胞白介素-2（IL-2），它能活化T细胞、N

3、K细胞，促进和增强其杀伤溶解白血病细胞的能力，诱导肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、粒单系集落刺激因子（M-CSF）的释放，并与这些细胞因子相互作用发挥GVL效应。这可能是形成GVL效应的基础。　　Leshem等［3］用鼠AML模型探讨在allo-HSCT受体内GVL效应的诱导机制，研究重组白细胞介素-2（rIL-2）增强GVL效应和细胞毒性T淋巴前体（CTLp）细胞增长频率的关系。将AML鼠负荷SJL/J（H-2s）并经致死量照射后，植入骨髓细胞（BMC）和脾细胞（SC）的混合物（取自正常的同基因或异基因鼠），为增强GVL效应，移植当天开始腹腔内注射rIL-2（1.2×105IU/m

4、l），连续3天。从负荷SJL/JAML鼠提取SC输注给第二受体鼠，用次要组织相容性抗原（mHAgs）不同的同基因/异基因BMC联合SC解救，结果这些受鼠全部死于白血病；而用rIL-2体内激活的BMC联合SC解救的受鼠却没有并发白血病。与体内实验相一致，体外用rIL-2（6×103IU/ml）培养SC4天，发现CTLp细胞出现频率增长了5～20倍，且杀伤力增强2～6倍。从而认为rIL-2诱导GVL效应可能主要通过CTLp活化，也可能通过激活异基因的NK细胞和非MHC限制的杀伤细胞的途径，显示了rIL-2在诱导GVL效应中的重要作用。IL-12是一个多效性细胞因子，能刺激NK细胞增殖，诱导CTL活

5、化及T细胞、NK细胞分泌INF。其抗肿瘤活性依赖于CD+T细胞而不依赖NK细胞，能保留CD+T细胞介导的GVL效应，同时抑制GVHD。Lin等［4］用IL-12和IL-15单独或联合作用于脐血（CB）、成人外周血（APB）的单个核细胞（MNC）和CD56+淋巴细胞亚群，发现IL-15对CB和APB的MNC的扩增效应优于IL-12，且IL-12联合IL-15促进3种细胞株的增殖效果强于两者单用这些发现为CB移植的患者进行细胞因子治疗提供了理论依据。　　Sun等［5］用IL-2、IL-12单独或联合作用于用粒系集落刺激因子（G-CSF）动员的外周血单个核细胞（PBMC）的抗肿瘤活性，发现动员后的细

6、胞毒活性在IL-2或IL-12作用前较低，用IL-2活化24～48h后，其细胞毒活性逐渐增加，经72h后CD3+和CD8+T细胞比例增加；而且联合应用IL-2和IL-12培养，其抗肿瘤作用显著增强，因而认为IL-2联合IL-12体外培养可增强G-CSF动员的PBMC诱导的GVL效应。近来研究表明IL-11、人类重组角化细胞生长因子（KGF）［6］及某些金属蛋白酶抑制剂KR-7785［7］抑制GVHD的同时能有效保留GVL效应，另一方面INF-a、G-CSF等刺激因子不仅可激活免疫效应细胞，也直接影响白血病细胞的生长、分化和白血病克隆干细胞的增殖，它们将在诱导分离两者中起重要作用。细胞因子在GV

7、L效应中的作用日益受人瞩目，人们认为多种细胞因子诱导GVL效应的作用优于单一细胞因子，研究最佳的多细胞因子共同作用方案来诱导GVL效应是白血病原体细胞免疫治疗中的关键。　　2寻找特异性抗原分离GVL和GVHD　　人们希望发现仅表达于白血病细胞表面的抗原。利用这种抗原刺激供者T细胞使之成为针对特定抗原的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。通过特异性免疫应答杀伤白血病细胞，发挥GVL效应，对宿主的正常组织不