化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析王玉成

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1、化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析王玉成中国医学科学院医药生物技术研究所目录(一)结构确证研究的一般原则和要求(二)对不同类别药品结构确证的要求(三)对特殊化学结构药品结构确证的要求(四)各项波谱和测试的技术要求(案例)1.结构确证研究的主要对象2.结构确证研究的基本方法3.结构确证研究的主要内容4.结构确证研究的一般要求(一)结构确证研究的一般原则和要求1.结构确证研究的主要对象经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药,包括新药、进口药和已有国家标准的药品.按来源：化学合成、半合成、天

2、然产物中提取、发酵等;按组分：单一组分、多组分混合物;按分子量：小分子化合物、大分子化合物;按结构特点：成盐化合物和非成盐化合物、手性化合物和非手性化合物、含结晶水/溶剂和不含结晶水/溶剂等;2.结构确证研究的基本方法①化学方法：理化分析、元素分析、化学关联等②物理方法：波谱方法、衍射技术a.射频波、微波与物质的相互作用：核磁共振、电子顺磁共振等(ESP根据谱图中吸收峰的位置、谱线的积分强度、谱线的宽度及超精细结构等信息可以鉴定自由基和过滤金属离子等顺磁粒子的结构状态，检测它们的浓度（可检测到10-14摩/升）。)b

3、.红外、可见、紫外光与物质的相互作用：红外光谱、紫外光谱、拉曼光谱等c.X－射线与物质的相互作用：X－射线衍射等d.电子与物质的相互作用：质谱、电镜等e.其他：热分析、原子吸收、原子发射等3.结构确证研究的主要内容①骨架（平面）结构：分子中各原子之间的连接顺序和方式;②构型：分子中各原子之间的空间相对位置;③结晶水/结晶溶剂：与水、有机溶剂通过氢键等结合;④晶型：分子（或原子）在晶体中的排列方式;骨架（平面）结构例：氟吗西尼骨架（平面）结构的研究方法:a.单晶X－射线衍射;b.常规方法，如元素分析（或高分辨质谱）、U

4、V、IR、NMR（包括二维谱）、MS等组合;应根据化合物骨架结构的特点及其复杂程度、有无对照品及参考文献，合理选用测试项目。构型：几何构型:双键、环状化合物，常用顺－反（cis－trans）或Z－E表示例：西尼地平（±）-3-（2-甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-丙烯基]-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸酯例：拉米夫定(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮几何构型的研究：理化性质差别明显a.理化常数，例如熔点等;b.氢

5、谱、碳谱;c.红外光谱、紫外光谱等;光学异构：由于分子的不对称性引起，常用D-L或R-S表示。例：那格列奈（－）－N-（反-4-异丙基环基甲酰基）-D-苯丙氨酸例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羟基-2-[（E）-（3S）-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸光学异构的研究：a.比旋度测定b.手性柱色谱（HPLC、GC）c.核磁共振（NMR）d.单晶X—射线衍射（SXRD）e.旋光光谱（ORD）(1.决定化合物之绝对立体构造。2.决定蛋白质2级与3级构造。)f.圆二色谱（CD）g.其他方法对照品法——根

6、据对照品的构型推定化学关联法——利用合成工艺分析例如，左旋西替利嗪的构型确证：手性柱色谱定位（与对照品对比)、比旋度数据、光学纯度分析晶型的研究:晶型是化合物一个重要特性;对于多晶型药物,因晶格结构不同,某些理化性质(如熔点、溶解度、稳定性)可能不同;而且在不同条件下,同一化合物的各晶型之间可能会发生相互转化。对于难溶性固体口服制剂,其原料药晶型可能影响药物的溶解度、稳定性、药代动力学性质进而可能影响药效。所以对于已有文献报道的多晶型化合物应明确其晶型,晶型的一致性;对于创新药也应注意积累相关研究资料观察有无多晶型现

7、象。晶型的研究:a.粉末X-射线衍射法b.红外光谱法、拉曼光谱法c.熔点法d.热分析e.光学显微镜法无对照品和文献报道：考察不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）制备样品的熔点、红外光谱、粉末X－射线衍射等;有对照品:对比自制药物与已上市药物的熔点、红外光谱图、粉末X－射线衍射图谱等;有文献报道:对文献资料进行分析，选取能够准确反映产品晶型的测试项目;结晶水/结晶溶剂的研究:药物分子通过氢键等和水、有机溶剂结合形成水合物/溶剂化物,含有不同数量结晶水/结晶溶剂的化合物可能具有不同的物理性质,进而可能影响药物的生物利

8、用度,因此对于原料药应明确其所含的结晶水/溶剂的情况。结晶水/结晶溶剂的研究:a.元素分析b.热分析c.干燥失重、水分检查d.单晶X-射线衍射创新药：在干燥失重、水分测定研究的基础上，通过热分析、元素分析等确证样品分子中结晶水/结晶溶剂的数量;已上市的药品：采取合适的分析方法对样品进行分析，以确证其结晶水/结晶溶剂的情况与已上市产品一致;小结：