运用基于文献的发现范式探索药物作用机制

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1、运用基于文献的发现范式探索药物作用机制文摘药物治疗往往在没有完全掌握其核心机制的情形下依然有效，我们尝试运用基于文献的知识发现范式来探索这些机制，并提出了一种从Medline记录中抽取语义预设的发现模式。语义预设和发现模式的使用为发现以往没有注意到的药理学和生物活性物质与疾病之间的相关关系提供了途径。本文着重探讨了利用抗精神病药物治疗癌症的机理。我们的方法获得了把抗精神失常药物和癌症联系起来的5种生物分子：脑源性神经营养因子，CYP2D6，糖皮质激素受体，PRL和TNF。概述很久以来，人们感到精神分裂病人罹患癌症发病率要比普通人低[1-3]。Mortensen[4]在假设这种关系

2、有效的基础上，讨论了抗精神病药物治疗的作用。CarrilloandBenítez[5]提出了一种安定药物抑制细胞色素P450微粒体酶（特别是CYP1A2和CYP2D6）的机制。其他研究则进一步探讨了安定药物治疗癌症的潜在可能性（如[6-7]）。药物治疗往往会取得效果，即使是在对引起动作的确切原因知之甚少或者未知的情况下。本文以利用抗精神病药物治疗癌症为例子，尝试以基于文献的发现范式作为方法探索药物治疗核心机制。背景基于文献的发现（LBD）是一种发现科研文献中尚无公开公布的关系的方法。Swanson[8]最初定义该范式为：科研论文中没有直接公布的两个概念A和C之间的关系可以通过第三

3、个概念（B）得以揭示。Swanson规定A和C相关文献没有重叠交叉的集合。A和C之间可能存在的关系被认为是一种发现并且成为进一步研究的假说。例如，注意到鱼油和血液粘稠度之间的关联（A-B）和血液粘稠度与雷诺氏病（BC）之间的关联，Swanson[8]提出鱼油（A）可以作为雷诺氏病（C）的新的治疗方法。Swanson的系统，以及其后的很多系统[9-14]都是以发现单词或者短语的共现为基础。Srinivasan和Libbus使[15]用的是对Medline记录进行标引的MeSH词，Hristovski[16]等拓展了Swanson的范式。他们定义了概念X、Y和Z，这点和Swanson

4、的ABC文献集合相类似。他们还把共现扩展到了语义预设（关于关联的性质的特定信息）上。他们提出通过语义预设提供的特定信息越多，就会使得发现过程更容易理解，减少了人类必须评估的关系的数量（在某些错误关系可以被接受的费用水平上），同时提供解释的能力。Hristovski等[16]进一步定义了发现模式的内涵，包括一组可以满足发现概念间新的关系的条件。使用两种此类模式，基于与某一种疾病相关的物质、身体功能或者身体指标的改变，他们提出胰岛素可以作为治疗亨廷顿舞蹈病的新治疗方法。在上述研究中，LBD用于开放式发现，X-Y和Y-Z的关系用于发现X-Z的关系。另一种LBD的方法是闭合式的，该方法中

5、，X-Z是一种已知的关系（或者是一种假设），通过考察X-Y和Y-X关系来确定它们共有的概念Y以此来发现X和Z之间的关系。闭合式的发现的例子见参考文献，用Y概念解释偏头痛和镁的关系[17]，和提出雌激素预防老年痴呆症的流行病学证据[18]。自然语言处理语义预设semanticpredication：语义谓词；语义预设；semanticpredicate  ：语义断言。predication:Insemanticanalysisofasentence,thebasicunitiscalledpredication.Thepredicationistheabstractionofthe

6、meaningofasentenced表示的是文本中两个条目之间所形成的关系[19]。本研究中我们采用SemRep[19]从Medline记录中抽取语义论断，医学领域的知识由UMLS提供。通过MetaMap[20]来查询UMLS的超级词表，并且通过语义网络找到可以匹配的语义关系。从文本（1）中抽取的语义论断如（2）所示。(1)IL-4productionwasinhibitedbyhaloperidolandchlorpromazine,butnotbyclozapine.(2)HaloperidolINHIBITSInterleukin-4ChlorpromazineINHIB

7、ITSInterleukin-4方法依据文献[17]中所提到的方法，我们提出了一种发现模式：May_Disrupt(3)来说明目前使用的但知之甚少的药物治疗的核心机制。(3)SubstanceXSubstanceYSubstanceYPathologyZSubstanceXPathologyZMay_Disrupt模式侧重于药物基因组学（药物、基因和疾病之间关系）。模式中的推理路线与SemRep中的论断相符合。第一段路