胰岛素促泌剂小结

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.WORD完美格式.促胰岛素分泌剂其作用机制是促进内源性胰岛素分泌增加，从而降低血糖。主要包括：磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、肠促胰岛素、二肽基肽酶4抑制剂等。一.磺酰脲类　磺酰脲类药物适用于饮食和运动仍不能获得良好控制的2型糖尿病，尤其是空腹血糖较高者，以及体重较轻或正常者。本类药物能选择性作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌。还能增强外源性胰岛素的降血糖作用，加强胰岛素的受体后作用，而糖耐量的改善可导致血浆胰岛素的浓度降低，其结果将使胰岛素受体数目增加进而导致胰岛素的敏感性增高。副作用中低血糖症最常见也最危险，有体重增加的可能。消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、神经系统反应较少见。磺酰脲类现已发展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)等。其中醋酸己脲有促进肾排泄尿酸作用，适用于糖尿病伴有痛风的患者。第二代有：格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐持(gliclazide)、格列波脲(glizbornuride)和格列喹酮(gliquidone)。第二代较第一代作用强、不良反应小且症状轻微，其降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。其中格列苯脲易发生低血糖反应，应从小剂量开始使用。格列喹酮适用于轻、中度肾功能减退的糖尿病患者。格列齐持既可治疗糖尿病代谢紊乱，又可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能，适用于伴有肥胖症者或血管病变的糖尿病患者[3]。第三代磺酰脲类药物以格列美脲(glimepiride)为代表。使用方便，只需每天口服一次[4,5]。它克服了前两代的缺点，作用维持时间较长(8～10h)，与受体结合及离解的速度快，导致低血糖的可能性减小。二.非磺酰脲类促胰岛素分泌剂本类药物与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，对功能受损的胰岛细胞能起到保护作用。其餐后降血糖作用较快。本类药物有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）等。副作用中低血糖症较常见，但反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重，可输入葡萄糖。.技术资料.专业整理. .WORD完美格式.三.肠促胰岛素近年来对肠促胰岛素及其类似物（Glucagon-likepeptide，GLP-1）相关研究为DM治疗开辟了一片新天地。它能增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素不适当地升高，减缓胃排空。且只在血糖水平较高的时候才刺激胰岛素的分泌，并恢复2型糖尿病患者丧失的l相胰岛素分泌反应，因此出现低血糖不良反应的几率极低。被称为“智能化的降糖药”。无论是1型还是2型糖尿病患者，随着糖尿病病情从代偿期、适应期到失代偿期的发生发展，β细胞数量也从代偿性增强、临界状态、不断减退发展到严重减退。1型糖尿病患者可能出现99%的β细胞缺失，2型糖尿病患者的β细胞缺失率也能达65%。目前，在临床研究[6,7]中已经证实GLP-1对β细胞有直接影响，它可以增加β细胞数量，增强β细胞功能，增加β细胞葡萄糖敏感性，增强其分泌能力，降低胰岛素原/胰岛素比率，并增加1相胰岛素分泌等。肠促胰素GLP-1已经成为最有潜力的一种直接保护β细胞功能并增加β细胞数量的药物。它包括艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）、Taspoglutide、Albiglutide等。1、肠促胰岛素及其类似物肠促胰岛素是肠道激素，其中最有特点的两个是葡萄糖依赖的GIP和GLP-1。肠促胰岛素能通过许多途径和机制增加摄食后的血浆胰岛素，这种作用称为肠促胰岛素效应。口服(非经静脉内给予)葡萄糖后可使胰岛素分泌增加，这部分可占到胰岛素分泌总量的80％。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是重要的肠促胰岛素成员之一，它是由30个氨基酸组成的多肽，主要由末端空肠、回肠和结肠L细胞分泌，是胰高血糖素原(proglucagon，PG)基因翻译后加工的产物。在葡萄糖刺激下由肠段L细胞分泌的PG被裂解为肠高糖素相关胰多肽(glicentinrelatedpancreaticpolypeptide，GRPP:PG1～30)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin:PG33～69)，同时产生等分子的GLP-1(PG72～108)、GLP-2(PG126～158)和插入肽-2(IP-2)。其中无活性的GLP-1(1～37)即PG72～108进一步水解切除6个氨基酸后产生具有生物活性的GLP-1(7～37)，其中一部分分子C端的一个氨基酸被分解，余端被酰胺化为具有生物活性的GLP-1(7～36)酰胺，是GLP-1主要的天然肽，占80%。目前已经克隆出人类GLP-1受体的反转录DNA，并从毒蜥蜴毒液中提取出该受体的兴奋剂.技术资料.专业整理. .WORD完美格式.exendin-4和抑制剂exendin(9～39)酰胺。天然的GLP-1在体内迅速被DPP-IV降解，半衰期不足2分钟，因而其作为治疗药物的临床应用价值十分有限。GIP是由42个氨基酸组成，存在于含153个氨基酸前体的编码内部,由十二指肠和空肠上段的肠内分泌K细胞分泌。GLP-1和GIP均属于胰升糖素肽家族，分别来自于编码GLP-1和GIP的胰升糖素原和GIP原基因的表达，虽然十二指肠和空肠上段也存在产GLP-1的L细胞,但大部分GLP-1是由远段肠道如回肠和结肠中的L细胞合的。循环中GLP-1有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)两种形式,它们仅有一个氨基酸不同,约80%循环活性GLP-1是GLP-1(7-36)酰胺。对GIP和GLP-1释放最有效的刺激物是混合食物或富含脂肪和碳水化合物的食物。在体内广泛表达的氨基多肽酶二肽基肽酶IV(Dipeptidylpeptidase-4inhibitor,DPP-4抑制剂)的作用下,GIP和GLP-1从2号位上丙氨酸处裂解而失活。GLP-1和GIP均可在2位(丙氨酸)被普遍存在的二肽基肽酶(DPP)一IV裂解，而且均可在分泌后被DPP-IV迅速降解。实际上GLP-1在离开肠道前已被降解，因为DPP-IV分子的分泌锚定在黏膜毛细血管的内皮细胞内腔表面。GIP则较少受DPP-IV影响，离开肠道时未被降解。2、肠促胰岛素生理功能2.1GLP-1的生理功能主要有以下几方面:（1）对胰岛的作用。正常生理状态下，进餐后血浆中的胰岛素分泌迅速增加，而胰高血糖素水平则应迅速下降，两种激素相互协调以完成餐后高血糖的控制。但在2型糖尿病患者中，不光餐后胰岛素分泌不足或延迟，更重要的是餐后胰高血糖素水平不但没有降低反而更高。补充外源性胰岛素在一定程度上可以弥补胰岛素分泌上的缺陷，但餐后的高胰高血糖素水平是目前使用的降糖药物无法纠正的。因此可以说目前所使用的降糖药物无法从根本上纠正2型糖尿病的这一病理生理特点。GLP-1却在这方面却有其独特的作用。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素、抑制胰高血糖素分泌作用：GLP-1在胰岛细胞上有特异性受体，当GLP-1与受体结合后，通过一系列的信号传导使葡萄糖信号转导途径中一些起关键作用的蛋白质磷酸化而促使胰岛素分泌，更重要的是这一作用是葡萄糖依赖性的，血糖愈高，作用愈强，血糖下降到一定程度时其作用消失。这一特点既可以降低餐后的高血糖，又可避免引起严重的低血糖。GLP-1.技术资料.专业整理. .WORD完美格式.不仅促进胰岛素的分泌，还作用于胰岛素生物合成、基因转录的各个过程中。另外GLP-1还能上调与胰岛素分泌相关的基因表达，如葡萄糖激酶、葡萄糖转运子-2基因等。GLP-1另一个重要作用是抑制胰高血糖素(glucagon)分泌，尽管目前对其具体调节机理尚不清楚，但这已被大量试验所证实。与目前所使用的降糖药物相比，GLP-1不仅在一定程度上弥补了2型糖尿病患者餐后胰岛素分泌的不足或延迟，更是纠正了餐后的高胰高血糖素水平，从而使血糖控制能够更好地符合正常生理特点。研究还发现，GLP-1能够刺激大鼠胰岛D细胞和胰岛细胞培养物分泌生长抑素。而目前最为引人关注的是GLP-1还具有促进胰岛细胞增殖、新生及抑制其凋亡的作用，因为这一作用的发现将有可能逆转2型糖尿病的进程，这更是目前使用的降糖药物所不具备的功能。（2）抑制胃动力和胃酸分泌。GLP-1通过迷走神经的介导，刺激传入受体、抑制传出交感神经活性，抑制胃动力和胃酸分泌，延迟胃排空，并可阻滞肠道平滑肌活性，减少肠道运输，抑制食物的酶性分解，从而减少对营养的吸收利用，降低血糖浓度。（3）增加饱腹感，抑制食欲。研究发现在正常人体中注入略超生理剂量的GLP-1能够显著提高研究对象的饱食感，减少其对食物的摄取。在有饱感调节作用的下丘脑核团中发现存在GLP-1Rs，脑中的GLP-1可能影响进食行为。大鼠脑室输注GLP-1后可减少其短期摄食和餐次，而当使用GLP-1拮抗剂后则作用相反。在健康、糖尿病或肥胖的人类研究中，外周给GLP-1R激动剂通过增强饱感和减少摄食也显示出降低体重的作用。（4）对心血管的效应。近期还有研究发现，GLP-1改善了合并冠脉病变的2型糖尿病患者的血管内皮功能。动物实验中发现，GLP-1能舒张大鼠股动脉环,这种作用呈剂量依赖性，且不依赖血管内皮和一氧化氮[2]。GLP-1的这种独立于代谢控制的血管调节功能无疑为2型糖尿病大血管病变的防治展现了一个美好的前景。GLP-1R在心脏也有表达。故有研究报道GLP-1R除，小鼠的左室收缩力和舒张功能受损，GLP-1可改善心功能不全的模型狗的心功能，提示GLP-1可能调节心输出量。GLP-I也能缩小心肌缺血动物模型的梗塞面积，提示其可能有心脏保护作用。（5）对神经系统的影响。During等[3]对脑室内注入GLP-1的小鼠研究发现，.技术资料.专业整理. .WORD完美格式.GLP-1能够提高小鼠的认知能力，并表现出了对神经元的保护作用。（6）GLP-1具有除胰腺内分泌和胃以外的额外降糖作用。在肝脏，GLP-1可抑制肝糖生成，增加脂肪和肌肉摄取葡萄糖，但作用较弱。2.2GIP作用模式GIP能抑制胃酸分泌,该作用主要在超生理剂量下发挥。对狗和啮齿动物的研究发现,GIP有强烈的葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用。GIP还在脂肪细胞中调节脂肪代谢,包括刺激脂蛋白酯酶活性、脂肪酸合并和合成。与GLP-1作用不同的是,GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。对胰岛B细胞株的研究发现,GIP可以促进B细胞增生和存活。3GLP-1类似物GLP-1类似物在生理状态下由于GLP-1能被二肽基肽酶IV(DPP-IV)迅速降解，DPP-IV将GLP-1从N端第2位丙氨酸处水解掉2个氨基酸，使其转变为无活性的GLP-1(9～36)酰胺和GLP-1(9～37)，所以其半衰期仅有短短的几分钟，这极大地限制了GLP-1在临床上的应用。因此如何延长GLP-1的生理作用时间而又不影响其生理功能成为临床研究的热点,如对GLP-1类似物的研究。GLP-1类似物或是通过对GLP-1结构的改造,或是与GLP-1具有结构上的同源性,因此克服了DPP-IV的降解，延长了其半衰期时间。尽管存在结构上的差异，但GLP-1类似物具有与天然GLP-1同样的生理功能。在血糖调节方面GLP-1类似物同样能够呈葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，抑制食欲和摄食等。大量的临床试验已初步证实了GLP-1类似物除能够良好地控制血糖外(降低HbA1C)，还能够减轻患者的体重，甚至在一定程度上改善胰岛的功能，目前已经在动物模型中证实GLP-1及其类似物有促进胰岛细胞增殖、新生及抗胰岛细胞凋亡的功能。3.1艾塞那肽（Byetta，Exenatide，礼来）礼来公司研发的Exenatide目前已获美国FDA批准用于二甲双胍、磺脲类药物不能理想控制血糖的2型糖尿病患者的治疗。Exenatide是人工合成的exendin-4，后者最初由毒蜥蜴唾液中分离得到。exendin-4含有39个氨基酸，具有53%的氨基酸序列与人类GLP-1一致。Exenatide是exendin-4的人工合成品，循环半衰期为60～90分钟，皮下注射2h达到血药峰浓度，其半衰期约2.4h，血浆浓度可维持.技术资料.专业整理. .WORD完美格式.4～6小时，主要通过肾脏代谢。规格：1ml，250ug，初始剂量5ug，用法为一天两次，皮下注射，分別在早餐和晚餐前１小時进行。维持剂量10ug，一日两次。目前推荐exenatide的剂量使用方法是：第1个月皮下注射5ug，bid，之后10ug，bid。其主要副作用是轻中度的恶心,主要发生在使用的初期。Heine[8]等将Exenatide用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，与甘精胰岛素（Glargine）进行比较，发现总体血糖控制相当，Glargine主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜间低血糖发生率低，且进行性减轻患者体重。Bunck[7]等的研究也证实了Exenatide可逐步恢复β-细胞功能。Davidson等[9,10]的临床研究证实Exenatide不但能良好的控制2型DM患者的血糖，而且能显著减轻DM患者的体重和降低心血管病的风险。主要不良反应为轻微或中度消化道副作用，包括胃酸过高、嗳气、腹泻、胃灼热、消化不良、恶心和呕吐等，无严重的低血糖反应[11]。至于发生胰腺炎的不良反应已被证实与本药品无确实相关性[12]。Exenatide与磺脲类药物合用时，应该将磺脲类药物的剂量减少30%～50%，减少低血糖发生的危险。Exenatide已经成为二甲双胍和磺脲类药物控制不理想的2型糖尿病患者最佳选择之一。3.2利拉鲁肽（Liraglutide,Victoza,诺和力）利拉鲁肽是通过对人体内天然GLP-1分子作了一定改变后获得的GLP-1类似物,它在天然GLP-1分子结构上更换了一个氨基酸（第34位的赖氨酸改为精氨酸）,并在26位增加了一个16碳棕榈酰侧链，与天然GLP-1高度同源。正是由于这个脂肪酸侧链的存在，它通过与白蛋白结合而抵抗DPP-IV分解，增加代谢稳定性，延长半衰期至12-14小时，只需每日注射1次。作为新一代降血糖药物，降血糖效果和耐受性良好，不良反应少。但目前研究显示其主要降低空腹及24h内整体血糖水平，对餐后血糖的调节相对较弱。同样liraglutide主要的副作用也是恶心反应。规格：3毫升:18毫克（预填充注射笔），每日皮下注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg，至少1周后，剂量应增加至1.2mg。预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至1.8mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。.技术资料.专业整理. .WORD完美格式.本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险。3.2.1对胰岛β细胞的影响。据Mari[14]研究显示，利拉鲁肽能使胰岛β细胞数量显著增加，其中β细胞凋亡数量明显减少。这可能因为利拉鲁肽诱导β细胞增殖，并且抑制白介素1β（IL-1β）诱导的β细胞凋亡，从而延缓糖尿病的不断进展。利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验研究结果[15]显示利拉鲁肽治疗组β细胞功能显著改善。3.2.2降低体重利拉鲁肽降低体重的作用在多项研究中得到证实[15,16]。对LEAD1-3研究中不同体质指数(BMI)患者体重变化情况进行分析显示，利拉鲁肽联合口服降糖治疗可显著减轻2型糖尿病患者体重。而且随着患者BMI的升高，利拉鲁肽降低体重的作用越明显，尤其是对于高BMI(≥35kg/m2)的患者，降低体重作用最明显。对于其机制的探讨，CT扫描及双能X线吸收法(DEXA)检测结果提示，体脂减少是主要原因[14,17,18]。3.2.3降低收缩压LEAD研究中[14,19]，研究者也观察了利拉鲁肽对血压的影响。对3项为期26周的研究受试人群的观察显示，利拉鲁肽治疗(单用或与其他药物联用)可使2型糖尿病患者的收缩压平均降低2.7~4.5mmHg。已知血压每降低5.6mmHg，心血管疾病死亡危险降低18%，故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值。4、T2DM中的肠促胰岛素效应在非糖尿病患者，无论摄入多少葡萄糖，肠促胰岛素效应都能保证血糖水平稳定在生理水平。然而，在T2DM患者中，肠促胰岛素效应明显降低或甚至丧失。肠促胰岛素效应的这种变化提示机体对吸收的碳水化合物的胰岛素反应性下降从而导致血糖水平升高。研究提示T2DM患者的肠促胰岛素效应降低是由于GLP-1分泌减少以及机体对GIP和GLP一1的反应均减弱所致，这些作用是T2DM的结果而不是原因。Drucker等发现虽然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰岛素分泌效应存在缺陷，因此不适于药物研发。而糖尿病患者GLP-1分泌减少，但其促胰岛素分泌效应仍然存在。因此近年来肠促胰岛素激素(尤其是GLP-1).技术资料.专业整理. .WORD完美格式.的多重有益糖调节作用和重要的治疗潜力使研究者很感兴趣。5、外源性GLP-1在T2DM中的治疗潜力发现T2DM的肠促胰岛素效应下降就会想到使用外源性肠促胰岛素。外源性GLP一1可能使葡萄糖介导的胰岛素分泌正常化，但外源性GIP却不能保持促胰岛素分泌作用，所以主要治疗靶点是GLP-1。实际上，Nauck等发现血糖控制差的T2DM患者静脉输注GLP-l(7—36氨基)后胰岛素分泌增加而胰升糖素分泌减少，故FPG水平正常。为评价GLP-1在临床糖尿病治疗中的潜力，对控制差的T2DM患者皮下给予6周GLP-1进行了疗效观察，发现空腹和平均血浆葡萄糖水平都明显下降，HbA，c降低了1．3％，抑制了胃排空，体重下降，胰岛素敏感性改善，B细胞分泌增强。GLP-1输注无明显副作用。GLP-1给药后血糖改善可能是正常B细胞功能恢复的结果。实际上，体外研究报告有葡萄糖抵抗的B细胞用GLP-1处理后变得“有葡萄糖反应性”，GLP-1具有促进胰岛素原基因表达、胰岛素原生物合成、B细胞增殖、B细胞再生、B细胞凋亡的作用。静脉GLP-1显著改善血糖证明其对T2DM的治疗有明显潜力，但存在一些药理学障碍阻止了天然GLP-1的治疗应用。然而，天然的GLP-1在体内迅速被DPP-IV降解，半衰期不足2分钟，因而其作为治疗药物的临床应用价值十分有限。此外，肠促胰岛素的本质是肽，具有不稳定性，因此任何肠促胰岛素类似物不能口服给药。长期以来，研究者们致力于研发能够克服这些问题的药物，并最终取得成功。目前主要基于肠促胰岛素效应的治疗手段包括DPP-IV抑制剂和稳定的不被DPP-IV降解的GLP-1类似物。5.二肽基肽酶4抑制剂(Dipeptidylpeptidase-4inhibitor,DPP-4抑制剂)5.1结构人类DPP-Ⅳ(DPP-Ⅳ)的单链由766个氨基酸组成，分为3个区域：胞质区(126)、跨膜区(7228)、胞外部分(292766)。其中胞外部分又可分为高度糖基化区(292323)、半胱氨酸富集区(3242551)和催化区(5522766)；从空间结构上看，胞外部分有2个主要的结构域：螺旋(562497)和催化结构域(5082766)。DPP-Ⅳ通过氨基端的高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域与/水解酶同源。通常DPP-.技术资料.专业整理. .WORD完美格式.Ⅳ的活性形式为同型二聚体。此外，DPP-Ⅳ还以可溶性的形式存在，使其进出细胞成为可能。5.2分布及功能DPP-Ⅳ属氨基肽酶，它不仅存在于血浆中，还广泛存在于肾脏、小肠、胆管、肝、胰腺、前列腺的上皮细胞、血管的内皮细胞、皮肤、关节液、乳腺的成纤维细胞，脑脊液接触的细胞，免疫细胞亚群(如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞)中。DPP-Ⅳ可以迅速且特异性地裂解肽链N-末端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基。其作用底物包括：胰高血糖素样肽-1(GLP-17-36)、抑胃肽(GIP1-42)、神经肽(NPY)、YY肽(PYY)以及胰多肽家族(PP-family)等。这些物质的共同特点就是N-末端第二位的氨基酸残基或者是脯氨酸，或者是丙氨酸残基。DPP-Ⅳ与完整的GLP-1和GIP反应切断N-末端2个氨基酸残基后，产生相应形式的GLP-19-36和GIP3-42，使其失活，从而影响GLP-1和GIP相关的血糖调节等生理反应。此外，DPP-Ⅳ在神经肽代谢、T细胞活化、癌细胞与内皮的附着、角质细胞内DNA的合成抑制以及HIV进入淋巴细胞中也起着重要的作用。5.3DPP-Ⅳ抑制剂及其作用机制一般认为，DPP-IV抑制剂通过抑制DPP-IV的活性，导致胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）的水平及活性增高，进而调节血糖等指标,达到治疗糖尿病的目的。GLP-1和GIP分别由胃黏膜L细胞及K细胞合成，在人或动物进食后分泌，二者对体内代谢进行一系列的调节。正常人用餐10min内，这2种物质就会分泌入血，而2型糖尿病患者的GLP-1和GIP分泌量减少，半衰期明显缩短，导致血糖调节失衡。目前已知GLP-1的功能有：促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，加速机体组织对葡萄糖的摄取；增强胰岛素的敏感性；抑制餐后胰高血糖素的分泌，进而抑制糖异生作用；抑制食欲；延缓胃的排空。在对DM患者体重改变方面呈中性作用。值得一提的是，GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖依赖性，当血糖恢复正常水平时，GLP-1的作用减轻，因此DPP-Ⅳ抑制剂不会产生低血糖不良反应。此外，动物研究表明，GLP-1还能提高胰岛细胞功能和增加细胞体积。本类药品使用方便，每天一次，口服。不良反应较轻，最主要的不良反应有鼻塞或流涕、咽喉痛、头痛、腹泻和关节痛等，且不会引起胰腺炎的发病率增高。主要包括西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin).技术资料.专业整理. .WORD完美格式.等。5.4DPP-Ⅳ抑制剂的药理作用机制5.4.1抑制DPP-ⅣDPP-Ⅳ在哺乳动物组织中高表达，在血浆，肝肾、小肠、胆管、胰腺、前列腺的上皮细胞，血管内皮细胞，皮肤、关节、乳腺的成纤维细胞，以及免疫细胞中广泛存在。其作用底物是具有肽链N-末端第2位的脯氨酸或丙氨酸残基的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰岛素释放肽(GIP)、神经肽(NPY)、YY肽(PYY)、胰多肽家族(PP-family)等，DPP-Ⅳ与完整的GLP-1、GIP反应并切断脯氨酸或丙氨酸残基后，使GLP-1失去活性，使之不能控制血糖。而DPP-Ⅳ抑制剂则通过抑制DPP-Ⅳ，减少GLP-1和GIP的失活，促使血浆中GLP-1和GIP水平及活性增高，促进胰岛素释放，从而调节血糖。5.4.2降低糖化血红蛋白DPP-Ⅳ抑制剂对血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)的调节作用在动物实验和临床研究中得到证实。5.4.3调节血脂2型糖尿病发生胰岛素抵抗，使人体组织对胰岛素的敏感性下降，乳糜微粒和极低密度脂蛋白的分解速度减慢，胆固醇、甘油三酯等在胰腺沉积，胰岛素分泌减少。5.4.4加快B细胞增殖动物实验表明DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制DPP-Ⅳ减少GLP-1和GIP的失活，可加快胰岛细胞的增殖，减少细胞的凋亡，而增加数量。5.5DPP-Ⅳ抑制剂的临床应用5.5.1sitagliptin（Januvia，默克）该制剂对DPP-Ⅳ酶具有持续选择性抑制作用，能够通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平，但和胰腺炎的发生无相关性。只有当β细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低或者当α细胞和β细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，才会通过抑制二肽基肽酶起作用。它的主要特点[21]有：1、呈葡萄糖依赖性发挥降糖作用，基本没有引起低血糖的风险；2、西格列汀.技术资料.专业整理. .WORD完美格式.不增加体重；3、适用于肾功能不全患者，没有引起乳酸中毒的风险；4、每日一次口服即可有效控制血糖，用药简便。Allen等报道长期接受胰岛素增敏剂单一治疗(30mg或40mg匹格列酮或者4mg或8mg罗格列酮)而血糖控制不良(7.0%≤HbA1c≤10.5%)的565例2型糖尿病患者，随机联合saxagliptin2.5mg、5mg/d治疗，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖均有明显下降(<0.0001)。因此，2型糖尿病单一胰岛素增敏剂血糖控制不良者，联合saxagliptin应用可使血糖获得良好的控制，而且不增加低血糖风险。另有研究证明，2型糖尿病在接受中间剂量磺脲类药物治疗期间，联合Saxagliptin剂同样可以获得良好的血糖控制，具有良好的安全性与耐受性，低血糖风险无明显增加。4.5.2vildagliptin（Galvus，诺华）具有选择性DPP-Ⅳ抑制剂，通过增强肠促胰岛素的生理效应来增加和细胞对葡萄糖的反应性。其主要作用机制如：(1)改善餐后脂质动员和氧化过程,增强内源性GLP-1作用。(2)抑制胰高血糖素样肽GIP或GLP-1的降解，提高营养物质刺激的胰高血糖素血浆浓度。(3)改善糖刺激后的胰岛素分泌效应，降低餐后血糖。(4)改善2型糖尿病患者胰岛细胞的葡萄糖传感。在高剂量胰岛素单一治疗的2型糖尿病患者中，联合Vildagliptin可显著改善血糖控制，减少低血糖发生频率及严重程度。Vildagliptin副作用相对于其他口服降糖药为少。研究表明，在肾功能正常或轻、中度肾损害患者中，单一Vildagliptin治疗者，任何不良事件发生率与罗格列酮、吡格列酮或安慰剂基本接近，但明显低于二甲双胍治疗组。心、脑血管事件发生率分别为0.7%和0.6%，均低于安慰剂组(1.3%)，因此认为vildagliptin具有较高安全性和耐受性。4.5.3沙格列汀沙格列汀临床研究[22]证实了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用。对于初治患者，无论是7%≤HbA1c≤10%，还是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1.技术资料.专业整理. .WORD完美格式.次单药治疗均有显著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。沙格列汀单药可有效控制血糖，与二甲双胍或磺脲类联合治疗可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖达标率，同时安全性和耐受性良好。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年龄、性别、种族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，适用于大多数2型糖尿病患者。参考文献[1]Eeg-OlofssonK,CederholmJ,NilssonPM,etal.Riskofcardiovasculardiseaseandmortalityinoverweightandobesepatientswithtype2diabetes:anobservationalstudyin13,087patients.Diabetologia.2009Jan;52(1):65-73.[2]YangWenying,LuJuming,WengJianping,etal.PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina.NEnglJMed.2010,362(12):1090-1101.[3]SenaCM,LouroT,MatafomeP,NunesE,etal.Antioxidantandvasculareffectsofgliclazideintype2diabeticratsfedhigh-fatdiet.PhysiolRes.2009;58(2):203-209.[4]MatsukiM,MatsudaM,KoharaK,etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofglimepirideintype2diabeticpatients:comparedeffectsofonce-versustwice-dailydosing.EndocrJ.2007,54(4):571-576.[5]吕琳,于德民.格列美脲两种不同给药方案的疗效比较.天津医药.2009.37(5):417-418.[6]KennedyL.Incretin-basedtherapiesfortype2diabetesmellitus:Newtherapeuticmechanisms.CleveClinJMed.2009Dec;76Suppl5:S2-3.[7]BunckMC,DiamantM,CornérA,etal.One-yeartreatmentwithexenatideimprovesbeta-cellfunction,comparedwithinsulinglargine,inmetformin-treatedtype2diabeticpatients:arandomized,controlledtrial.DiabetesCare.2009,32(5):762-768.[8]HeineRJ,VanGaalLF,JohnsD,etal.Exenatideversusinsulinglargineinpatientswithsuboptimallycontrolledtype2diabetes:arandomizedtrial.AnnInternMed.2005,18;143(8):559–569.[9]DavidsonJA,ParenteEB,GrossJL.Incretinmimeticsanddipeptidylpeptidase-4inhibitors:innovativetreatmenttherapiesfortype2diabetes.ArqBrasEndocrinolMetabol2008;52:1039–1049.[10]DruckerDJ,BuseJB,TaylorK,etal.Exenatideonceweeklyversustwicedailyforthetreatmentoftype2diabetes:arandomised,open-label,non-inferioritystudy.Lancet2008;372:1240–1250..技术资料.专业整理. 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