dat成像技术及其应用进展

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1、DAT成像技术及其应用进展【关键词】DAT成像；核医学；帕金森病多巴胺转运体（dopaminetransporter,DAT）成像属于脑功能成像，其最初的开发是基于帕金森病（Parkinsondisease,PD）的诊断。然而随着核医学的不断发展，DAT成像正显示出越来越显著的应用价值。1DAT的结构及功能DAT是位于中枢多巴胺（DA）能神经元突触前膜上的膜蛋白，由约620个氨基酸组成，相对分子质量约80kD。DAT的结构以12个α-螺旋跨膜区为特征，每个跨膜区由20～24个氨基酸残基组成。DAT的羧基末端和氨基末端都位于胞内。DAT的氨基序列与去甲肾上腺素(NA)、

2、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸（GABA）转运体有40%～60%的同源性,根据分子结构和离子依赖性,已确定DAT与NA、5-HT和GABA的转运体同属于Na+、Cl-依赖性膜转运体家族［1］。在DAT的12个疏水跨膜区跨膜结构域(transmenbranedomain，TMD)中,TMD-1上的天冬氨酸(Asp)是决定其与DA的亲和力大小的结合位点,它与DA上的-NH+3成离子键结合。这一位点也是DAT与某些化合物,如毒品、成瘾药物、显像剂等相互作用的部位。TMD-7上的一些丝氨酸残基与DA的儿茶酚基团相互作用,改变这些基团可明显减少DAT与DA的结合。在胞膜内

3、侧的DAT氨基酸序列中，含有蛋白激酶C、cAMP依赖性蛋白激酶和钙调素依赖性激酶的磷酸化位点，这些位点的磷酸化和脱磷酸化可以控制胞膜内摄作用和复原的周期，以此调节对DA的摄取［2］。DAT的功能主要是通过将DA再摄取入突触前DA能神经元的方式调节突触间隙DA的浓度，它在DA释放的时间和空间的缓冲上起了重要的作用，是多巴胺再摄取的主要途径之一。DAT直接影响突触间隙DA浓度的增高或降低,对于调节与DA系统有关的运动、学习记忆、情绪和内分泌功能具有重要意义。已有研究人员通过cRNA和抗体探针对DAT进行了解剖学和细胞学方面的定位，所有结果都一致表明DAT仅仅出现在合成DA

4、的神经元中［3］。因此，DAT可作为检测DA能神经元的特异性标记。现已检测到从18岁左右开始，人类纹状体中的DAT以每十年6%～7%的速率减少［4］。2DAT成像的原理及示踪剂DAT成像属于脑内神经递质转运体成像,主要原理是将放射性核素，如18F、11C等标记在DAT的特异性配体上,这些配体在体内与DAT高亲和力地特异结合后,通过体外显像技术，即正电子发射断层扫描术(positronemissiontomography,PET)或单光子发射计算机断层扫描术(singlephotonemissionputedtomography，SPECT)，就可以清晰地显示DAT的分

5、布状态、密度、数量变化及功能状况，由此来判断黑质纹状体DA能神经元的变性程度。这对临床神经系统疾病的临床诊断、病因探讨、有关药物药理学方面的研究等具有重要价值。目前,人们已研制出了多种DAT示踪剂，它们主要是DAT的配体，如11C(18F)-CFT、11C-nomifensine、11C-FE-CIT、123I-PE2I和99mTc-TRODAT-1等。这些显像剂对DAT有很高的亲和力,在脑内非特异性摄取率低,脑清除率相对慢,能够直接、灵敏地反映DAT的变化信息。目前最常用于DAT-PET成像的有11C-FE-CIT和11C-PE2I，二者均能使成像具有较高的分辨率,

6、而且11C-PE2I还可以显示症状发生前黑质的损伤［5］。有学者对几种不同的DAT-PET显像剂作了一系列横向比较，结果发现11C-PE2I的PET成像结果与体外检测DA神经元损伤结果的相关性最好。Emond等［6］又通过大量不同的动物实验证明PE2I在检测DAT密度的降低方面有着较高的效能，因此，11C-PE2I在PD的早期诊断和疗效评估方面有着巨大的潜力。随着对DAT成像质量要求的不断提高和DAT成像应用范围的不断扩展，新的示踪剂正在不断地被开发，Chitneni等［7］研究发现FECT和DAT有高度的亲和力，并且18F-FECT（2′-〔(18)F〕Fluoro

7、ethyl(lR-2-exo-3-exe)-8-methyl-3-(4-chlorophenyl)-8-azabicyclo〔3.2.1〕-octane-2-carboxylate）在体内较稳定，在给药后3h其代谢产物在血浆和大脑内的浓度均可忽略，因此18F-FECT极有可能用于经PET的DAT在体定量测定。CL-322〔2beta-carbo-2'-fluoroethoxy-3beta-(4-bromo-phenyl)tropane(MCL-322)〕只需一步简单的反应即可合成，它的放射性药理学数据表明其极可能成为未来用于临床人脑DAT成像的示踪剂