d半乳糖诱导衰老动物模型研究进展

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1、D半乳糖诱导衰老动物模型研究进展作者：许扬吴涛顾佳黎傅正伟【关键词】D半乳糖；衰老模型；氧化应激；线粒体；高级糖基化终产物在上世纪60年代发现半乳糖会对鸡脑中能量和磷脂代谢产生有害影响〔1〕。1985年，中国学者徐黻本首次提出给予啮齿动物D半乳糖（Dgal）可以诱导类似于加速衰老进程的生理变化〔2〕。近年来，随着该模型被大量深入研究，其致衰老的作用机制也渐为明了，这为这一动物模型的广泛应用奠定了坚实的理论基础。研究发现，经过长期Dgal诱导而导致的模型动物寿命缩短主要是由于氧化应激所致，引起线粒体、神经损伤，进一步表现为认知能力下降。另外，该模型具有衰老相关的高级糖

2、基化终产物（AGE），并且出现免疫力下降等一系列类似自然衰老的变化。本文简要地综述了Ｄgal半乳糖诱导衰老动物模型的研究进展及其可能的应用领域。1半乳糖的主要代谢途径半乳糖是动物体内的正常代谢产物。哺乳动物从乳糖中获得半乳糖，乳糖在体内水解生成葡萄糖和半乳糖，而半乳糖则在肝脏中迅速被酶解成葡萄糖。半乳糖代谢异常会引起动物生理功能显著变化。半乳糖血症是一种染色体隐性遗传的糖类代谢异常疾病。体内半乳糖及其代谢物浓度异常升高所致代谢障碍使患者的肝脏、肾脏、脑组织和晶状体成为主要受累器官，可引发白内障、肝肿大、肝硬化等并发症。鉴于半乳糖代谢的特点，研究者通过大剂量Dgal的给予而

3、造成动物糖代谢紊乱，成功地建立了具有特殊研究目的的动物模型。2Dgal诱导衰老动物模型的研究2.1寿命缩短根据Hayflick极限，成纤维细胞在体外可传代的次数与物种的寿命有关，其分裂能力与个体的年龄有关。崔旭等〔3〕观察到Dgal使大鼠胎脑神经元出现生长发育缓慢、突起脱落、死亡率增高等退行性变；大鼠肺成纤维细胞的体外分裂代数减少；人胎儿肺二倍体成纤维细胞分裂周期中G2M期细胞减少、GG1期细胞增加，细胞增殖速度减慢，由此可见Dgal抑制细胞生长发育和减少分裂次数，加速细胞衰老。有研究〔4〕通过Flog/ml的Dgal，发现其平均寿命雌雄分别减少19.8%和27.

4、1%，最大寿命雌雄分别减少21.9%和27.1%。同样，在果蝇的培养基添加6.5%的Dgal也导致果蝇的平均寿命雌雄分别减少15.9％和12.6％，最大寿命雌雄分别减少17.1%和12.9%。由此可见，Dgal显著地导致了果蝇和家蝇平均寿命以及最大寿命的缩短。2.2氧化应激自由基的氧化积累会损伤细胞内DNA、蛋白质、细胞膜脂质等大分子，致使机体逐渐衰老〔6〕。个体的代谢率越高，自由基的氧化积累越快，由此造成的细胞损伤也越大，其寿命也就越短〔7〕。在Dgal诱导衰老模型中，过量的Dgal的给予导致了机体代谢率的提高，由此产生了由于自由基的增加而引起的一系列与氧化应激相关

5、的病理生理学变化。如研究〔8〕发现Dgal处理导致家蝇和果蝇脑组织中丙二醛（MDA）和脂褐质(LF)显著增加，而超氧化物歧化酶（SOD）显著减少。研究〔9〕同样发现，Dgal暴露能引起啮齿类动物氧化应激损伤，如使小鼠血清和脑组织中MDA浓度增加，总抗氧化能力（TAOC）、TSOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）、谷胱甘肽（GSH）活性降低。另外，这种氧化应激损伤与诱导的Dgal浓度有密切的关联，并具有器官选择性〔10〕。在1％或5％浓度的Dgal诱导下，小鼠血液和脑组织中的MDA增多，而SOD活性下降；但是在肝脏中，只有Dgal注射浓度达到5％的时候，才检测

6、到MDA增加，并且在两个浓度下肝脏中SOD相对于对照组均无变化。皮肤的氧化损伤也是衰老的重要标志之一。衰老的胶原交联学说认为随着衰老胶原交联增加，会导致胶原敏感性降低，胶原的分解减少，弹性和韧性降低。皮肤中羟脯氨酸密度是胶原密度的间接标志。在Dgal模型小鼠皮肤中发现羟脯氨酸增加以及皮肤SOD活性下降〔11〕。综上所述，Dgal导致模型动物强烈的氧化应激反应，进一步引起氧化损伤而加速衰老的进程。2.3线粒体损伤目前线粒体损伤学说已作为衰老学说的一个重点部分。由于线粒体DNA(mtDNA)缺乏组蛋白，复制快速且无校读功能以及缺乏有效的DNA修复机制，所以mtDNDA易受到自

7、由基攻击，较易产生氧化损伤而引起突变，其突变率是核DNA的10倍。mtDNA损伤可导致线粒体功能缺陷，引起细胞衰老与死亡。研究发现在Dgal注射结合卵巢切除诱导的老年痴呆(AD)模型大鼠海马CA1区线粒体肿胀，扭曲，脊断裂〔12〕。自然衰老大鼠会发生与人类mtDNA4977缺失类似的mtDNA4834缺失，而人类mtDNA4977缺失导致老年性耳聋。研究发现Dgal诱导加速内耳衰老〔13，14〕，导致大鼠不同组织以及血液样本中发生mtDNA4834bp缺失的突变率很高。自然衰老小鼠线粒体外膜上的外周