vegfc和vegfr3在乳腺癌中的表达及与淋巴结转移的关系论文

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1、VEGFC和VEGFR3在乳腺癌中的表达及与淋巴结转移的关系论文汪蕊，陈睿，杨婉华，马湘一，王世宣，卢运萍，马丁【摘要】目的探讨VEGFC及其受体VEGFR3在乳腺导管癌中的表达及与淋巴结转移等临床病理指标的相关性。方法采用免疫组化方法，检测60例乳腺导管癌及邻近正常组织中VEGFC和VEGFR3表达.freelphaticMetastasisKeymunohistochemistry；Lymphaticmetastasis淋巴道转移是乳腺癌转移最主要的方式之一，且淋巴结的转移状态是决定预后的关键因素，

2、但淋巴结转移的分子机制并未完全阐明。近年来人们发现血管内皮生长因子C(VascularEndothelialGroRichardson分级法，Ⅰ级12例，Ⅱ级26例，Ⅲ级22例。1.2研究方法及试剂兔抗人VEGFC、VEGFR3多克隆抗体购自SantaCruz公司；免疫组化染色试剂盒及DAB试剂盒，购自北京中山生物有限公司。石蜡块制成4μm厚的组织切片，操作按试剂盒说明（SP法）进行。行微波抗原修复，一抗工作浓度均为1∶100。PBS缓冲液代替一抗以及正常乳腺组织作阴性对照。1.3结果判定染色后切片由二名有

3、经验的病理医师阅片判读，细胞胞浆染色呈棕黄色颗粒为VEGFC,VEGFR3染色阳性细胞。采用半定量评分系统，依据阳性细胞的密度及面积的评分相乘结果进行判读。染色密度设为0～3分：0为无信号；1为弱信号；2为中等强度染色；3为强染色。染色面积也设为0～3分：0为无阳性细胞；1为阳性细胞数少于1/3；2为阳性细胞数在1/3～2/3范围间；3为阳性细胞数大于2/3。每张切片均在×200倍下，在癌灶及相邻正常组织内随机选取10个区域评分统计1。1.4统计学分析采用Mann分期有关，且Ⅲ～Ⅳ期患者的评分显著高于Ⅰ～Ⅱ期

4、患者，VEGFC和VEGFR3的P值分别为0.024、0.041，均有统计学差异。二者与年龄、病理分级、ER、PR均无明显关系。VEGFC与VEGFR3表达均阳性42例，VEGFC阳性VEGFR3阴性5例，相关分析表明两者有明显相关性(P0.01)，而其他指标间未见明显相关，见表1、2。表1VEGFCVEGFR3表达与临床病理特征的关系3讨论现今已有愈来愈多的研究聚焦于淋巴管的形成和转移的分子机制，其中血管内皮生长因子C（VEGFC）与其受体VEGFR3是研究的热点之一。VEGFC是血管内皮生

5、长因子（VEGF）家族的新成员，它是一种针对淋巴管内皮细胞的有丝分裂原,双重转基因小鼠实验证明，VEGFC能诱导淋巴管生成，并介导肿瘤细胞播散和区域淋巴结转移2。VEGFC和受体VEGFR3结合后，通过MEK/ERK和PI3激酶/Akt途径引起淋巴管内皮增生，并可能改变原有的和新生的淋巴管内皮的通透性以及肿瘤细胞和胞外基质的粘附性；同时淋巴管数目增多，使瘤细胞接触淋巴管的机会增多，也促进肿瘤的转移3，4。近年来发现VEGFC及VEGFR3与头颈部肿瘤、胃癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的淋巴管侵犯及

6、淋巴结转移有关,并且是独立的预后不良因素4，5。我们的研究发现，VEGFC、VEGFR3分别在78％、83％的乳腺导管癌中表达，且呈不同的强度，淋巴结转移组显著性强于无淋巴结转移组，而在癌灶邻近的乳腺正常组织中表达明显减弱。这提示在从正常组织向癌的转变过程中，VEGFC和VEGFR3表达是上调的，并与淋巴结的区域转移密切相关。两者表达水平的上调可能在肿瘤淋巴管的生成及淋巴转移过程中起到了重要的作用。VEGFR3存在于恶性乳腺癌细胞内，这与最近的研究发现VEGFR3存在于肿瘤细胞株及实体肿瘤相一致6、7。

7、这也使我们置疑VEGFR3作为淋巴管标记物的特异性8。同时恶性肿瘤上皮细胞自身表达VEGFR3并与VEGFC显著相关（P0.01），提示VEGFC可能具有潜在的自分泌及旁分泌调节方式，VEGFC可能在促进肿瘤细胞的增殖及随后的侵袭方面都发挥重要的作用。研究中我们还观察到，VEGFR3的强阳性染色多集中于淋巴结转移组癌巢的边缘淋巴管内皮细胞，同时该处周边的淋巴管数目也较淋巴结非转移组多，提示可能是VEGFR3在淋巴结转移组尤其是癌灶边缘受到更高浓度的VEGFC的上调表达并一步通过诱生周围的淋巴管以促进

8、转移。目前VEGFR3上调表达的机制仍不清楚，而肿瘤相关淋巴管的密度也一直是关注点。多数学者认为肿瘤周边的淋巴管密度较正常是增高的，且高密度的淋巴管与淋巴结转移密切相关，是独立的预后高危因素9，而Trojan等10却发现肿瘤周边淋巴管密度对比正常组织是减少的。我们观察的结果与前者相符。总之，我们的研究表明VEGFC和VEGFR3的高表达水平与乳腺癌的淋