嗜麦芽寡养单胞菌与金属β内酰胺酶

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1、嗜麦芽寡养单胞菌与金属β内酰胺酶【摘要】嗜麦芽寡养单胞菌耐药性强，产金属β内酰胺酶是嗜麦芽寡养单胞菌对包括亚胺培南在内的广谱头孢菌素耐药的主要原因，金属酶作用机制复杂，没有相应的抑制剂投入应用，已成为临床抗感染治疗很棘手的问题。本文就嗜麦芽寡养单胞菌所产金属β内酰胺酶种类、特性、作用机制和抑制剂等方面研究作一简要概述。【关键词】嗜麦芽寡养单胞菌耐药性金属内酰胺酶StenotrophomonasmaltophiliaandmetalloβlactamaseABSTRACTStenotrophomonasmalt

2、ophiliaultiresistant.ProductionofmetalloβlactamaseisoneoftheresistancemechanismofS.maltophiliatocephemsandcarbapenems.Themechanismsofmetalloβlactamaseinthetreatmentofinfectionsdiseaes.Thekinds,characteristics,mechanismandinhibitorsofmetalloβlactamaseproduc

3、edfromS.maltophiliaonasmaltophilia;Drugresistance;Metalloβlactamase嗜麦芽寡养单胞菌是一种引起医院内感染的常见条件致病菌。近年随着广谱抗生素，尤其是碳青霉烯类抗生素的广泛应用，该菌的感染率不断增加。嗜麦芽寡养单胞菌的外膜渗透性低，抗菌药物不能有效达到相关部位。另外，该菌产生青霉素酶、头孢菌素酶和含锌离子的金属β内酰胺酶(MBL)，可水解多种抗菌药，导致药物失活。产金属β内酰胺酶是嗜麦芽寡养单胞菌对包括亚胺培南在内的广谱头孢菌素耐药的主要原因，现缺

4、乏有效的抑制剂，已成为临床抗感染治疗中很棘手的问题。因此MBL的研究越来越受到重视。1金属β内酰胺酶的产生和发展金属β内酰胺酶(简称金属酶)是一种依赖Zn2+的超广谱β内酰胺酶，可水解几乎所有的β内酰胺酶类抗生素，包括碳青霉烯类，而且水解活性不能被传统意义上的β内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等)抑制［1］。金属酶家族的基因相互之间的一级结构有低水平的相似性(大多数情况下少于40%或少于11%的氨基酸一致)，但三维结构呈现高水平的相似性，故拥有四个同样的主要特性：①能够水解碳青霉烯类抗生素；②对单

5、环类药物敏感；③对螯合剂(如EDTA)敏感；④对锌离子有依赖性。第一个被报道的金属酶Ⅱ是从蜡状芽孢杆菌(Bacilluscereus)中发现的，其活性依赖于锌离子。20世纪80年代初期，日本从嗜麦芽寡养单胞菌中鉴定出第二种锌依赖青霉素L1酶，随后又从嗜水气单胞菌中脆弱拟杆菌、居泉沙雷菌和戈氏军团菌中鉴定出水解亚胺培南的金属酶。这些菌的MBL基因绝大多数位于染色体上，限制了此酶的菌株间传播。此类MBL称为天然来源的MBL，上述菌都是条件致病菌，除嗜麦芽寡养单胞菌和炭疽杆菌很少引起严重感染。20世纪90年代日本发现的金属酶

6、IMP1，由于其编码基因位于可移动的质粒上，引起人们极大的重视［2］，随后在肺炎克雷伯菌及黏质沙雷菌中检测到IMP1，在一些非发酵的肠杆菌中也发现有IMP1酶的产生，且产酶菌株比例逐渐上升。金属酶基因的表达可以是诱导型也可以是非诱导型。含金属酶基因的脆弱拟杆菌(约2.5%～4%)表达水平大多很低，不引起产酶菌耐药，也不被β内酰胺酶类化合物诱导。当启动子突变或启动子内插入IS元件时可导致表达水平增高，引起产酶菌耐药。含金属酶基因嗜麦芽寡养单胞菌、嗜水气单胞菌和简达气单胞菌均可被诱导表达［3］。由于其编码基因位于质

7、粒上或Ⅰ类整合子的IMP和VIM型MBL，可通过各种方式或在其它细菌体内得到表达。目前临床上使用的所有β内酰胺酶抑制剂对他们均无效，易造成广泛传播。目前为止，已发现30多种金属酶，IMP类21种，VIM11种，还有SPM1和GIM。2金属β内酰胺酶分类关于β内酰胺酶分类方法有两类。一种是Ambler等［4］提出的根据β内酰胺酶分子结果氨基酸序列差异，将β内酰胺酶分为A、B、C、D等4种类型，金属β内酰胺酶属于B类；另一种是1995年Bush等［1］提出的根据β内酰胺酶的功能分类。根据底物和抑制剂不同，将

8、其分为4个群，金属β内酰胺酶属于第三类群。若根据金属β内酰胺酶的底物特征，又将其分为3a、3b和3c三个亚群。3a亚群金属β内酰胺酶包括B1和B3两个亚类。B1亚类在蜡状芽孢杆菌、脆弱拟杆菌、黏质沙雷菌和铜绿假单胞菌等中发现，B3亚类在嗜麦芽寡养单胞菌中发现，其水解β内酰胺类抗生素同B1亚类一样广泛［5～9］。3b亚群包括