褪黑素对人胃癌细胞sgc-7901的抑制作用及其对survivin、livin表达的影响

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3、_年____月____日前言胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率占我国恶性肿瘤的首位，在世界范围内也高居第二位[1]，严重危害人类的生命健康。胃癌诊疗的关键是早发现，早治疗。胃镜的普及虽然一定程度上提高了胃癌的临床检出率，但遗憾的是目前大部分临床确诊胃癌患者都处于中晚期，表现为进展快，预后差，治疗效果不容乐观。手术是最有效的胃癌治疗手段，I期胃癌的治愈率约为90%左右，II期也达到70%左右[2]。对术后复发或者失去手术机会的晚期胃癌患者，化疗是其主要的治疗手段之一，但毒副作用大，且面临肿瘤多药耐药的问题，效果往往不尽人意，五年生存率仍然徘徊在3

4、0%左右[3]。其它治疗措施包括内镜治疗，免疫治疗，中医药治疗，以及近些年来逐渐兴起的生物靶向治疗。胃癌治疗效果不理想的原因在于其发病机制尚未明确。而靶向治疗是基于分子水平，通过抑制肿瘤相关蛋白或基因，达到抑制肿瘤生长、侵袭或者转移的目的，已有临床实验证实在多种实体瘤，如乳腺癌、肺癌、胃癌等取得较为良好的效果[4-6]。由于其特异性强，毒副作用相对较小，现在已成为肿瘤治疗新的希望。肿瘤的发生是细胞增殖与凋亡失衡所致。肿瘤凋亡抑制功能失调是肿瘤发生的主要机制之一。而与之联系最为密切的是凋亡抑制蛋白家族（inhibitorofapoptosispro

5、teins，IAPs），这是一类在结构上具有同源性的细胞凋亡抑制蛋白，目前已知的主要有NIAP、XIAP、cIAP1、cIAP2、survivin、apollon、ILP2和livin这八种。近年来多项研究发现，许多恶性肿瘤患者的外周血和肿瘤组织中，存在凋亡抑制蛋白增高的现象，且与肿瘤的发生、发展和预后有着密切的联系，提示恶性肿瘤患者体内凋亡抑制蛋白上调是一个普遍现象[7-8]。survivin与livin作为家族的新成员，由于发现晚、作用强而日益成为人们关注的癌症治疗的靶点。Survivin是IAPs中最小的成员。Ambrosini等[9]在1

6、997年首先从人类基因库中筛选出survivin基因。生理状态下，在成人除子宫内膜组织、胎盘和胸腺组织中发现存在不同程度的survivin基因表达外，大多数组织均检测不到survivin基因表达，而在大多数肿瘤细胞中survivin表达增高[10-11]。Khan等[12]研究认为肿瘤组织中survivin过表达常提示不良的预后。Kania等[13]研究发现survivin在6胃癌组织中高表达，且与caspase的表达呈负相关。通过siRNA下调survivin的表达，可以促进人胃癌细胞凋亡[14]。Livin几乎在同一时期由四个不同的研究小组发

7、现，由于Lin等[15]从人肾胚胎互补DNA文库中发现，故也称为肾脏凋亡抑制蛋白（kidneyIAP，KIAP）。后来AshhabY等[16]发现livin存在两种剪接异构体，分别命名为livin-α和livin-β，两种异构体只相差18个氨基酸，结构上非常相似。后来为了避免混淆，统称为livin。Livin在正常成人的大多数组织中均不表达，在表皮、淋巴、脾脏和黑色素细胞中livin表达很低，在胎儿的脑、胸腺、肾和肝等组织和大多数肿瘤组织中高表达[17]。YagihashiA等[18]证实胃肠道肿瘤中存在livinmRNA的过表达，同时，在胃肠道

8、肿瘤患者血清中发现抗livin抗体增高，提示livin可作为一种新的肿瘤抗原来检测胃肠道肿瘤。褪黑素(melatonin，MLT)是一种