表观遗传流行病学论文

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1、表观遗传流行病学论文【关键词】表观遗传流行病学一、表观遗传学和表观遗传流行病学近年研究表明，高等生命遗传信息的复杂性不仅在于基因组有更多的结构蛋白基因编码，还在于基因表达调控机制的复杂性。因此基因表达调控是现代分子生物学的核心。其主要探讨在不改变DNA序列的条件下改变基因的表达，这种改变不仅可以影响个体的发育，还可以遗传，因此表观遗传学(epigeics)应运而生。表观遗传是指DNA序列未发生改变，而基因表达发生了可遗传的改变1。表观遗传改变从3个层面上调控基因的表达2，1.DNA修饰：DNA共价结合一个修饰基

2、团.freelannsyndrome,BeCP2蛋白是由基因表达产生，如果基因存在变异，可以通过影响DNA甲基化机器的保真度来影响疾病的易感性。这一机制来自新杆状线虫蠕虫实验。研究发现，遗传变异可以影响很多信号途径，这些途径似乎与编码染色质重塑的基因有关16。反过来，一些常见的DNA变异所编码的突变蛋白，如果由于表观遗传学原因没有被表达，也不会产生生物学作用。一个非常明显的例子是Rutherford和Lindquist17进行的果蝇实验，通过热休克。这一种外界刺激，可以提高果蝇表观遗传学的筛选能力，从而允许一些

3、潜在突变基因表达的频率更高，但是对生物体本身不会产生严重影响。对一组不同年龄的同卵双生子同胞的研究发现，提示与年轻的同胞对相比，年龄较大的同胞对个体之间表观遗传学标志物，例如DNA甲基化水平的不一致性更大18。但是，这项研究没有探讨同一个个体不同时期的表观遗传改变情况，所以我们不知道这是由于DNA甲基化水平的变化，还是他们本身就有差异。后来的一项研究没有发现DNA甲基化水平的变异与年龄之间存在相关，但是这项研究同样的也没有分析单个个体的甲基化水平是否随时间发生变化19。CDGE提供了一个流行病学框架，通过这个框

4、架将表观遗传学引入到疾病年龄相关易感性的遗传研究。在CDGE模型中，表观遗传学编码可以修正有害基因的效应或者受到异常环境因素的影响。因此，将表观遗传学引入到人类疾病的流行病学研究中，有助于解释基因组和环境因素之间的关系，还可以为疾病预防和治疗提供新的线索。2.疾病和健康的发育源性假说:在近40年内，越来越多的流行病学研究提示胎儿宫内生长环境对其一生健康和疾病状况有着重要的作用。Forsdahl20首先通过队列研究发现，挪威40～69岁人群年龄调整心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)死

5、亡率与同一人群婴儿死亡率呈正相关关系。这一结果提示宫内环境因素决定了个体今后发生CVD的风险。随后Barker和Osmond21发现，在英格兰和威尔士，新生儿死亡率高的地区，成年人冠心病(coronaryheartdisease，CHD)死亡率也比较高，提示宫内环境是一个重要的中间变量。在英国赫特福郡进行的一次回顾性研究发现，新生儿出生体重与CHD病死率之间存在负相关22。随后大量的研究结果都提示，新生儿低出生体重与心脏病23、高血压24、II型糖尿病25的发病危险增加有关，此外新生儿低出生体重还与异常的血糖

6、胰岛素代谢25和血清胆固醇浓度26变化有关。宫内环境除了与上述成年期慢性疾病发病危险增加有关，还有假说认为与成年期癌症的发生有关。1990年Trichopoulos27认为，乳腺癌的发生可能与个体胎儿时期宫内因素暴露有关。新生儿高出生体重与其今后发生乳腺癌的危险性增高有关28,29。此外，儿童白血病和睾丸癌也与新生儿高出生体重有关30。因此，有学者提出，胎儿在宫内暴露于较高的生长激素水平，可能会启动一些潜在的生物学机制，使得新生儿的出生体重和细胞增殖增加，为成人期发生心脑血管疾病、癌症和其他慢性病设定了相应的风

7、险29。不同的研究采用不同的观察终点都提示了胎儿早期宫内环境暴露与其今后的疾病状况存在关联。Lucas31用“编程”一词来描述在胎婴儿发育的关键或敏感时期，外界的刺激或伤害将对个体出生后造成永久的或长期的影响。Ts)催化，并且利用S腺苷蛋氨酸(SAM)和DNA作为反应的底物。蛋氨酸、胆碱、叶酸和维生素B12可以直接的提供或者再生甲基单位，并且被证实可以影响DNA的甲基化水平37。对于DNA甲基化的研究，目前有很多方法，黄琼晓等38将这些方法大致分为两类：一类是从DNMTs的角度，另一类是从DNA甲基化水平的角

8、度进行研究，后者又分为全基因组甲基化水平和位点特异性甲基化水平。目前表观遗传流行病学较多采用全基因组甲基化水平作为指标。由于叶酸可以作为一碳单位的载体参与蛋氨酸循环，为甲基化反应提供甲基单位37，因此很多表观遗传流行病学研究开始探讨叶酸增补对甲基化水平的影响及与肿瘤发病危险之间的关系。例如Rampersaud等39的研究发现，叶酸缺乏会显著降低全基因组甲基化的水平。Pufulete等4