dysadherin在肿瘤中的表达及其意义

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1、dysadherin在肿瘤中的表达及其意义【关键词】dysadherin肿瘤预后综述2002年Ino等[1]首先发现一种能下调Ecadherin表达，降低细胞间黏附的“抗黏附分子”，并命名其为dysadherin。dysadherin在多种肿瘤细胞和少数正常细胞的胞膜表达，是一种癌相关细胞膜糖蛋白。dysadherin在肿瘤细胞的过表达能降低细胞间黏附、促进细胞运动和转移，对肿瘤演进具有重要意义。近年来,很多研究都发现dysadherin高表达与肿瘤的不良预后有关，检测dysadherin表达对了解一些肿瘤的转移及预后可能具有一定的价值。作者现就dysadherin及其与肿瘤发生发展的

2、关系作一综述。1dysadherin分子结构和组织分布dysadherin的cDNA编码178个氨基酸，包括一个可能的信号肽、O糖基化的胞外结构域、一个单跨膜结构域和一个胞内短尾[12]。dysadherin在胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、结直肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等[312]多种肿瘤组织中都有不同程度的表达。另外，dysadherin在少数正常细胞如T淋巴细胞、内皮细胞、复层鳞状上皮的基底细胞中也有表达。对转染dysadherincDNA的肝癌PLC/PRF/5细胞的研究发现，dysadherin多表达于细胞间接触松散的部位，免疫电镜

3、显示dysadherin存在于细胞膜表面[1]。2dysadherin促进肿瘤进展的作用机制dysadherin过表达能影响肌动蛋白纤维组装（actinorganization）、抑制Ecadherin介导的细胞间黏附，对细胞运动、形态变化和转移有着重要作用。另外，dysadherin阳性细胞分泌趋化因子配体CCL2也可能是dysadherin促进肿瘤发生、发展和转移的机制之一。2.1dysadherin过表达影响肌动蛋白纤维组装肿瘤细胞中过表达的dysadherin能招募肌动蛋白纤维，对细胞形态变化、运动和转移有重要作用[1，3]。Shimamura等[3]发现，dysadherin

4、表达改变能引起肌动蛋白纤维组装和细胞形态的变化。他们用dysadherin的小分子干扰核糖核酸(siRNA，smallinterferingRNA)抑制人类胰腺癌Panc1细胞中dysadherin表达，发现这些细胞显示出比对照组更大、更伸展、细胞间边界更模糊的形态，提示dysadherin低表达的细胞具有更强的黏附性，免疫荧光显示dysadherin低表达的细胞出现膜下肌动蛋白丝减少，并出现更多丝状的横向肌动蛋白张力纤维（这种肌动蛋白张力纤维与黏着斑的形成密切相关）；相反，转染dysadherin的人类胰腺癌Capan1细胞则出现明显增多的膜下肌动蛋白丝，并在细胞膜表面出现丝状伪足

5、，而未见横向肌动蛋白张力纤维。他们对6种具有不同dysadherin表达水平的人类胰腺癌细胞系进行对比研究发现，高表达dysadherin的细胞具有比低表达dysadherin细胞高得多的运动指数，并且用dysadherincDNA转染和siRNA方法改变细胞中dysadherin表达水平都能影响这些细胞的运动性。另外，dysadherin过表达能促进SCID小鼠体内人类胰腺癌移植瘤的转移。他们将转染dysadherin的Capan1细胞移植入SCID小鼠体内，35d后出现肝转移，而亲代Capan1细胞移植瘤和模拟转染（mocktransfectanted）dysadherin的C

6、apan1细胞移植瘤则未出现转移。这些研究显示，在人类胰腺癌细胞中过表达dysadherin可以增加膜下肌动蛋白丝的数量，减少横向肌动蛋白张力纤维，抑制或干扰黏着斑的形成，提高运动性和促进肿瘤细胞转移。2.2dysadherin抑制Ecadherin介导的细胞间黏附dysadherin通过转录后抑制作用下调Ecadherin蛋白表达，减少细胞间黏附。Ino等[1]为明确dysadherin的生物学功能，将dysadherincDNA导入肝癌PLC/PRF/5细胞（该细胞的mRNA和蛋白水平都无dysadherin表达），用DAMB231细胞的全基因表达分析显示，敲除dysadh

7、erin对CCL2的影响最大，并发现dysadherin部分通过激活NFκB途径(nuclearfactorκBpathetastaticeffect）。3dysadherin在部分肿瘤中的表达及其意义3.1胰腺癌胰腺导管腺癌中常有dysadherin过表达，其表达水平与临床病理特征及预后有密切关系。Shimamura等[4]用dysadherin单克隆抗体mAbNCCM53对125例胰腺导管腺癌进行免疫组化研究发现，在非肿瘤