dna损伤修复与铂类耐药研究进展论文

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1、DNA损伤修复与铂类耐药研究进展论文【摘要】铂类是非小细胞肺癌化疗的基本药物，它的耐药机制复杂，其中ＤＮＡ损伤修复能力改变是铂类耐药的重要分子基础。全文综述DNA损伤修复机制——碱基切除修复、核苷酸切除修复、酶修复及DNA双链断裂修复等研究进展。【关键词】DＮＡ损伤耐药修复XPDERCC1DNA损伤修复是恢复正常DNA序列结构和维持遗传信息相对稳定有关的细胞反应。DNA损伤修复基因可修复不同原因导致的DNA损伤，从而保护遗传信息的完整性。DNA损伤修复有4种基本形式，即碱基切除修复、核苷酸切除修复、酶修复和双链断裂修复。1碱基切除修复

2、碱基切除修复（baseexcisionrepair，BER）切除和替换由内源性化学物作用产生的DNA碱基损伤。DNA糖基化酶参与此过程，随后糖磷酸键断裂，切去碱基残基.freelentrygene，XRCC1），DNA连接酶hOGG1，MPG，APG，APE12。XRCC1是第一个从哺乳动物细胞中分离出来的对电离辐射敏感的基因，位于19q13.2，大小为32kb。XRCC1和DNA聚合酶β、DNA连接酶Ⅲ相互作用,参与碱基切除修复。XRCC1基因缺陷的细胞对DNA损伤敏感，单链断裂增加，姊妹染色体互换率（SCE）比正常细胞高10倍多。

3、DNA修复能力和XRCC1399Arg/Gln基因表型的变化有关，存在XRCC1399位点多态性的NSCLC病人对铂类抗药3，4，而且这一位点的多态性与食管癌、肺癌及前列腺癌的易感性相关。２核苷酸切除修复核苷酸切除修复（nucleotideexcisionrepair,NER）是哺乳动物细胞DNA修复的主要途径；是保护宿主免受肿瘤侵害的必要因素；是清除大规模铂类化合物所致DNA螺旋扭曲的惟一机制。NER分为转录互补修复（TCR）和全基因组修复（GGR）。TCR修复活性基因DNA转录链中转录阻滞的基因，而GGR修复活性基因中DNA非转录

4、链中损伤的基因。NER相关的蛋白有XP（A?鄄G）、复制蛋白A、RPA复制因子、RFC、PA和转录因子TFIIH（transcriptionfactorIIH），其中XPA和RPA复合物是损伤识别因子，能够确定DNA损伤部位并可清除铂类所致的DNA加合物。NER以切开和填补方式修复损伤的DNA链。修复过程包括5个步骤：XPC?鄄hHR23B复合物识别损伤位点；通过XPB和XPD两种DNA解旋酶打开损伤位点的双螺旋结构；激活XPA和RPA蛋白的活性；通过XPF和XPG核酸内切酶切割损伤的DNA链；DNA多聚酶和PA填补缺口；DNA连接酶

5、Ⅰ将损伤链连至母链5。NER是紫外线致癌的主要防御机制，NER缺乏会导致新生儿出生缺陷。如着色性干皮病（XP）6，这是一种罕见的疾病，病人对阳光高度敏感，受照部位极易发生色素改变同时可伴有神经性退化并最终导致皮肤癌。Rosell等人用apigmentosumD,XPD）又称作ERCC2基因，编码解旋酶，是转录因子TFIIH的组成部分，NER途径的必需成分。XPD参与TCR和GGR两种NER修复途径。XPD基因突变可引起着色性干皮病、Cockayne综合征以及毛发营养不良综合征。着色性干皮病罹患皮肤癌的风险比正常人高1000倍。目前发现

6、XPD的几种多态性位点与DRC有关，该基因第312密码子G→A多态和第751密码子C→A多态分别导致Asp312→Asn312和Lys751→Gln751氨基酸替代，这两个多态位点不但存在连锁不平衡，而且其突变表型与DRC密切相关。Hemminki等报道,携带312Asn/Asn和751Gln/Gln的个体修复嘧啶二聚体的能力比野生基因型低50%，也就是说DRC低。分子流行病学研究显示，这两个多态性与肺癌、头颈鳞癌、基底细胞癌等恶性肿瘤发生有关。在吸烟和健康人群研究中，751Gln/Gln型和312Asn/Asn型的个体DRC低，罹患

7、肺癌的概率高。751Gln/Gln型的个体患头颈部癌的风险亦比Lys/Lys型组高7~9。同时存在Lys/Lys和Asp/Asp基因型的病人DRC高也就是说对铂类耐药，他们在接受5?鄄Fu/草酸铂的治疗中，疾病发生进展的病例数是Lys/Lys型和Lys/Gln型的6~12倍10。目前还不清楚这些病人对5?鄄Fu/草酸铂方案反应低是否与第751密码子的多态性有关。XPD基因的多态性可作为NSCLC是否选择含铂类化疗方案的预测指标11~13。接受含DDP为基础方案化疗的NSCLC病人的生存率与DRC相关性研究表明：DRC高（9.2%）的病

8、人死亡的风险是DRC低（5.8%）的病人的2倍多。DRC低的病人接受单纯手术治疗后生存率低,但能够从新辅助化疗和辅助化疗中受益；而DRC高的病人接受单纯手术治疗的生存期长，但对新辅助化疗和辅助化疗却抗拒。Lys/Gln型