pegaptanib治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床研究

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1、Pegaptanib治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床研究【摘要】年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration,AMD）是发达国家老年人的主要致盲眼病，脉络膜新生血管（choroidalneovascularization,V）的形成是湿性AMD患者丧失视力的主要原因。V的发生机制尚不清楚，已证实血管内皮生长因子(vascularendothelialgroaculardegeneration,AMD）是发达国家老年人最主要致盲眼病之一，临床分为干性和湿性两型，其中湿性AMD是指

2、多种因素诱导了黄斑部视网膜下脉络膜新生血管（choroidalneovascularization,V）的生成，继而引起出血、渗出等病理改变。虽然湿性AMD仅占AMD发生率的10%，但90%严重视力丧失的AMD患者与此型有关，且病程进展迅速[1,2]。因此，如何有效抑制V，进而防治湿性AMD已成为研究热点。目前临床上普遍应用的激光光凝术、经瞳孔温热疗法和光动力疗法等治疗手段均以破坏已形成的V为目的，效果有限。只有针对V病因的有效治疗才有望最终征服AMD及其他V相关疾病。血管内皮生长因子(vascularendot

3、helialgroinistration,FDA)认证，批准的使用剂量为0.3mg，采用玻璃体内注射的给药方式，间隔6Osm/kg，pH值6～7。分子式为：C294H342F13N107Na28O188P28[C2H4O]n。其结构式如图1。图1Pegaptanib的分子结构式Pegaptanib是一种选择性的VEGF拮抗剂，对VEGF165具有特异性和高亲和力。在对体外培养的人脐静脉内皮细胞，NX1838可以阻止VEGF165与受体（VEGF-R1,VEGF-R2,Npn-1）结合，阻断VEGF165介导的信号

4、转导、钙动员，从而抑制内皮细胞的增生、血管渗漏和新生血管的形成[7]。动物实验也表明，EYE001可特异性抑制鼠VEGF164，阻碍病理性新生血管的形成[8]。药代动力学研究显示，玻璃体内注射Pegaptanib后，药物可缓慢进入全身血液循环。向兔双眼玻璃体内注射0.5mg放射标记的NX1838后24h，玻璃体内初始含量约350ng/L，28d时降至1.7ng/L；血浆终末半衰期为84h。猴单次静脉内注射1mg/Kg的NX1838，最大血浆药物浓度为25.5mg/L，清除率6.2mL/h，药物半衰期为9.3h；皮

5、下注射后药物半衰期为12h[9]。另一项研究同样显示玻璃体内注射0.5mg的NX1838，28d后在玻璃体内仍可检测到药物活性[10]。玻璃体内注射0.5，1和2mg的Pegaptanib，血浆半衰期分别为98.7，94.1和89.9h。临床前实验数据显示，Pegaptanib由核酸内切酶和核酸外切酶代谢，原药及其代谢产物主要经尿液排泄[4,11,12]。2临床试验2.1I期临床试验动物实验表明，Pegaptanib对实验性视网膜新生血管和角膜新生血管等均有抑制作用，为Pegaptanib进入临床试验治疗V相关疾

6、病奠定了基础[13,14]。I期临床试验对药物在人体内的安全性和药物代谢动力学特征进行了评估与测定。一项IA期临床试验共纳入15例因湿性AMD所致中心凹下V的患者，给予玻璃体内注射3mg的EYE001(FDA推荐剂量的10倍)。患者对EYE001的耐受性良好，观察过程中未发现与药物相关的副作用，80%的患者注射后3mo视力稳定或改善，26.7%视力提高3行以上[13]。另一项I期临床试验纳入37例V患者，给予玻璃体内注射3mg的Pegaptanib，间隔6g/(h·L)，血浆半衰期为10×4d[15]。2.2II

7、期临床试验I期临床试验表明，人体对单次玻璃体内注射Pegaptanib的耐受性良好。多中心、开放的II期临床试验则对多次玻璃体内注射Pegaptanib的短期安全性进行了评估[16]。21例因湿性AMD所致中心凹下V的患者参与了该项试验，纳入标准为受试眼视力低于0.2，对侧眼视力高于0.05，中心凹下活动性V小于12PD。将受试者分为两组，第1组是对V分型无限制的患者(n=10)，给予玻璃体内注射3mg的Pegaptanib；第2组是典型性为主型V患者（n=11），在Visudyne光动力疗法（PDT）治疗5d后

8、，进行玻璃体内注射Pegaptanib的联合治疗。研究者可根据病情再次进行PDT治疗。受试者每28d玻璃体内注射1次Pegaptanib，共治疗3次。观察中若有3例以上的患者发生与药物相关的副作用，则统一将药物减量至2mg；若仍有类似情况，则减至1mg。患者对多次玻璃体内注射Pegaptanib的短期安全性良好，观察过程中未发现与药物相关的严重副作用，无1例受试者因药物毒