环脂肽类抗生素研究进展

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1、环脂肽类抗生素研究进展【摘要】2003年新抗生素达托霉素的上市，使环脂肽类化合物成为医药研发的热点。本文跟踪了国外环脂肽类抗生素研究的最新进展，从结构特征、物化性质、抗菌活性，构效关系以及生物合成等方面对该类抗生素进行了小结，并对达托霉素的药效学研究和临床应用作了重点介绍。【关键词】环脂肽类抗生素；达托霉素；抗菌活性；生物合成；药效学ABSTRACTCyclo-lipopeptidepoundshadbeethefocusofresearchanddevelopmentofpharmaceutica

2、lindustry,sincenovelantibiotics,daptomycin,launchedin2003.Thisarticlerevieily,includingchemicalstructure,physicochemicalproperty,antimicrobialactivity,structuralactivityrelationshipandbiosynthesis.Moreover,pharmacodynamicsresearchandclinicalapplication

3、ofdaptomycinycin;Biosynthesis;Antimicrobialactivity;Pharmacodynamics2003年由美国Cubist公司研制的新抗菌药达托霉素(商品名：Cubicin)，获得美国FDA(U.S.FoodandDrugAdminstration)批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂皮肤感染和结构性皮肤感染，并先后在美国、德国、英国和荷兰上市(218.1.68.113/citrix/nfuse17/frameset/asp，2006-12-8)。2006年美国

4、FDA又批准了达托霉素的新适应证，用于治疗由金葡菌引起的心脏感染和菌血症。随着高致病耐药菌，如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等的不断出现，临床上对新抗生素的需求变得十分迫切。达托霉素对以上耐药菌均有很好的杀菌效果，且制剂用药方便，毒副作用小。它的上市为临床医生提供了一种新的治疗方案，成为“病原菌最后一道防线——万古霉素”的最佳替代品；更具意义的是，达托霉素作为环脂肽类抗生素家族的第一个产品，其化学结构和作用机制不同于已有所有类别的抗生素，是近

5、四十年来继口恶唑烷酮类抗生素后，应用到临床的唯一新结构类别抗生素。达托霉素在临床上的显著优势，以及其全新的结构类别，使得环脂肽类化合物(如：A21978，calcium-dependentantibiotic/CDA，friulimicins，amphomycins等)成为当今新抗生素筛选的热点。本文跟踪了国外环脂肽类抗生素研究的最新进展，并对达托霉素的药效研究和临床应用做了重点介绍。1环脂肽类抗生素的结构特征与物化性质1.1环脂肽类抗生素的结构特征［1］环脂肽类抗生素是一类分子中具有环状结构的脂肽

6、类化合物，其结构特征为：分子中包括一个十肽环和一个1～3个氨基酸组成的尾链，在尾链的N末端还连有脂肪酸。十肽环由氨基酸和非蛋白质源氨基酸(如：Orn，OmAsp，3mGlu等)按照酰胺键或酯键构成肽环或羧酸肽环，典型的化合物结构如Fig.1所示。自20世纪50年代至今，已经发现的环脂肽类抗生素近十余种(Tab.1)。根据其结构是否严格按照酰胺键形成肽环，可以分为环肽类(cyclicpeptides)和环缩肽类(cyclicdepsipeptides)。环缩肽类化合物的肽环中，除正常的酰胺键外，还具有

7、由C端氨基酸羧基和氨基酸(Thr或Ser)羟基形成的酯键。除了具有相同的环脂肽结构外，环脂肽类抗生素在其十肽环的相同位置上还具有相同或类似的氨基酸残基。例如：A21978C、A54145和CDA在肽环的相同位置都含有Thr、3mGlu或Glu。Amphomycins、friulimicins、laspartomycins和glycinocins在相同的位置上含有D-Pip3和Pro11。这些结构上的类似导致环脂肽类化合物具有相同或相近的生物活性，即对革兰阳性菌有很好的抗菌效果。1.2环脂肽类抗生素的

8、物化性质环脂肽类抗生素分子结构中既含有亲水性氨基酸，又含有脂链以及疏水性氨基酸，这就决定了其两亲性的生物学特性。环脂肽类抗生素多为酸性，在中性pH下分子带负电荷，因而具有很好的水溶性。同时，脂链和疏水性基团的存在，使其具有很好的脂溶性，容易与细菌磷脂层反应。脂肽类化合物两亲性的物化性质，决定了其良好的抗菌效果，同时也为利用反相液相和离子交换技术等方法，分离纯化组分提供了理论依据。1.3环脂肽类抗生素的抗菌活性环脂肽类抗生素对于革兰阳性菌有很好的抗菌效果，其抗菌活性在不