他汀类药物与心肌缺血再灌注损伤论文

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1、他汀类药物与心肌缺血再灌注损伤论文【关键词】心肌缺血；他汀类药物；缺血再灌注损伤一些大的临床试验已证实他汀类药物可以降低心血管疾病的发病率和死亡率，而且对血脂正常的心血管病患的心脏也有保护作用，在冠心病的一级和二级预防中发挥着非常重要的作用。随着更进一步的研究发现，临床获益于其对内皮细胞功能、斑块稳定性、炎症反应以及血栓形成等的影响。近几年来，随着冠状动脉溶栓术、冠状动脉旁路搭桥术（CABG）、冠状动脉介入治疗（PCI）等技术在临床上的广泛应用，使心肌梗死的治疗进入了再灌注时期。然而再灌注对拯救心肌的同时，还可以引起心肌缺血再灌注损伤（myocardialischemiarepe

2、rfusioninjury）。该现象已越来越引起人们的重视，相应地探索防治再灌注损伤的药物也成为研究的热点。鉴于他汀类药物的多种治疗机制.freelRNA的稳定性降低，导致eNOS的产生减少。Bulhak等［1］在大鼠缺血再灌注模型中证实单独应用罗伐他汀能有效缩小心肌梗死的面积，当与GGPP（geranylgeranylpyrophosphate）合用时可抵消该保护作用。另外，Jones等［2］研究在缺血再灌注18h前分别给予小鼠不同剂量的罗伐他汀，结果表面短期应用可以增加心肌eNOSmRNA的表达和NO的合成，并可缩小大约40%的心肌梗死面积。但罗伐他汀对eNOS缺失小鼠的心肌

3、梗死面积却没有影响。DiNapoli等［3］在应用3周罗伐他汀预处理后建立的离体大鼠心肌缺血再灌注模型中，检测冠脉流出液中肌酸磷酸激酶和亚硝酸盐的含量及eNOS、诱导型NOS（iNOS）的表达。结果同样表明罗伐他汀可增加eNOSmRNA的表达及蛋白质的含量而相应地减少iNOSmRNA的表达及蛋白质的含量，明显减轻心脏的损伤。当加用NOS抑制剂N硝基L精氨酸（LNAME）时则可降低对心脏的保护作用。Bulhak等［4］还发现一定剂量的罗伐他汀可在不影响NOS表达的情况下，通过对NO活性的影响对猪的缺血再灌注心肌起到保护作用。随着更深入的研究，Ns）在心肌缺血再灌注后的炎症反

4、应中扮演着重要的角色。随着再灌注进行，大量活化的PMNs聚集在心肌微血管内并浸润到心肌组织中，通过释放炎性细胞因子、氧自由基等物质引起心肌损伤。实验证实去除PMNs和抑制PMNs的活性可缩小缺血再灌注模型的梗死面积。大量的研究也证明缺血再灌注损伤时，他汀类药物可通过减少细胞因子、趋化因子的释放、细胞黏附分子的表达及PMNs的聚集发挥其抗炎作用［7］。Lefer等［8］通过研究辛伐他汀在PMNs灌注的大鼠缺血再灌注心脏损伤模型中的作用，发现辛伐他汀组的冠脉流量、左室发展压（LVDP）、左室内压最大升降速度率（±dp/dtmax）等均显著提高。进一步研究发现辛伐他汀还可明显减少黏附分

5、子P选择素的表达和抑制CD18的上调，对其参与的再灌注炎症反应的相关环节进行干预，不同程度地减轻缺血再灌注对冠脉及心肌的损害。另有研究表明［9］，心肌缺血再灌注损伤后ICAM1基因缺陷鼠心肌细胞的损伤程度和梗死面积显著小于野生鼠。应用ICAM1单克隆抗体输注可以减少再灌注后的心肌损伤和心肌梗死面积［10］，也间接证明黏附分子参与了再灌注时的损伤过程。国内陈莉等［11］在兔心肌缺血再灌注前短时间内一次性应用氟伐他汀，证实其保护作用机制与抑制ICAM1的释放及相应的炎症反应有关。秦晋梅等［12］也得出同样结论。另外Scalia等［13］发现短期内应用辛伐他汀并不能降低喂食高脂

6、饲料的ApoE基因敲除小鼠的血高胆固醇水平，但能减轻白细胞的滚动、黏附等从而减少缺血再灌注损伤引起的心肌细胞的坏死。Tiefenbacher等［14］研究报道，在大鼠缺血再灌注前20min经静脉注入氟伐他汀可减少再灌注后期收缩期室壁增厚率的下降和心肌血流灌注的下降，同时还可减少心肌梗死的面积。此外，氟伐他汀还可明显降低由PMNs释放的髓过氧化物酶（MPO）的活性并增加作为NO第二信使的cGMP的水平。而当氟伐他汀与NOS抑制剂LMAME合用时，这些作用可以被完全取消。因此他们推测，氟伐他汀的保护作用至少部分与抑制PMNs的活化和渗出有关，从而可减轻炎症反应和内皮细胞的损伤。3对

7、前列腺素系统的影响已知前列环素（PGI2）和血栓素（TXA2）是参与心肌缺血再灌注损伤的一对重要的化合物。TXA2参与心肌的损伤过程，而PGI2则对心肌缺血再灌注损伤有较好的保护作用。PGI2能降低血小板的聚集，增加冠脉血流量，改善心肌供氧。另外，PGI2还可以抑制PMNs的激活，减少氧自由基的生成［15］。有实验证实，在心肌缺氧期间PGI2的产生明显增多，但复氧后不再增加。另有研究表明［16］，PGE1能抑制PMNs的活性而增加超氧化物歧化酶的活性，减轻过氧化反应，保护内皮细胞