乳腺癌组织中缺氧诱导因子1α的表达论文

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1、乳腺癌组织中缺氧诱导因子1α的表达论文王耕，郝朗松，谭最，易建华，惠震，王明华，孙勤【摘要】目的探讨乳腺癌组织中缺氧诱导因子1α（hypoxiainduciblefactor1alpha，HIF1α）的表达及其与增殖细胞核抗原（proliferatingcellnuclearantigen,PA）及临床病理因素的关系。方法采用免疫组化SP法检测乳腺纤维腺瘤、普通乳腺增生组织和乳腺癌中HIF1α、PA蛋白的表达。结果HIF1α蛋白在乳腺纤维腺瘤、普通乳腺增生组织中不表达；乳腺导管内原位癌中阳性率55%（11/20）.freelanBreastCarcinomaKeya;Hypo

2、xiainduciblefactor1alpha(HIF1α);Tumorcellproliferation缺氧诱导因子1（hypoxiainduciblefactor1）是缺氧条件下肿瘤细胞产生的一种核转录因子，调节细胞适应低氧状态下的能量代谢和氧的运输，是体内维持细胞内氧平衡的主要调控因子1。HIF1在肿瘤血管生成方面研究较多，而与肿瘤细胞增殖的关系目前国内未见报道。我们采用免疫组化方法检测乳腺纤维腺瘤、普通乳腺增生组织及乳腺癌组织中HIF1α含量，并分析与增殖细胞核抗原（proliferatingcellnuclearantigen,PA）的指数、腋窝淋巴结转移、雌激

3、素受体状态及组织学分级等的关系，旨在探讨HIF1α在乳腺癌的生长、不同细胞增殖和侵袭转移中的作用。1资料与方法1.1一般资料选取1995年4月～1998年12月郧阳医学院附属太和医院经病理证实的手术切除标本，20例乳腺纤维腺瘤，20例普通乳腺增生组织，80例乳腺癌。患者均为女性，年龄29～72岁，平均46.5岁，中位数年龄47岁。所有患者术前均未接受放化疗。乳腺癌组织学分类为导管内原位癌20例，浸润性乳腺癌60例，浸润性乳腺癌分为高分化30例，低分化30例；雌激素受体（ER）阳性48例，阴性32例；孕激素受体（PR）阳性43例，阴性37例；腋窝淋巴结阳性45例，阴性35例；肿瘤直径2.

4、5cm45例，2.5cm35例。1.2主要试剂鼠抗人HIF1α单克隆抗体购自Neomarker公司，鼠抗人单克隆抗体PA、SP试剂盒及DAB显色剂购自福州迈新公司。1.3实验方法标本经10%福尔马林溶液固定，常规脱水包埋，每一例病理标本均作厚度4μm的连续切片3张，分别进行HE染色和免疫组化染色。单克隆抗体HIF1α的工作浓度1∶40，单克隆抗体PA为即用型试剂。HIF1α、PA蛋白表达检测采用SP染色法，参照SP试剂盒说明书进行。PBS代替一抗作阴性对照，用已证实的阳性乳腺癌切片作阳性对照。1.4染色结果判定光镜下HIF1α蛋白以细胞核内有棕黄色颗粒为阳性，由于HIF1α存在

5、于细胞核中，仅少数胞浆着色的细胞记为阴性。细胞核内出现棕黄色颗粒为PA阳性细胞，每例标本高倍镜（×200）下记数1000个细胞核，阳性细胞25%记为高表达（++），1％～25%记为低表达（+）。1.5统计学方法采用SPSS11.0统计分析软件进行χ2检验、Spearman等级相关分析。2结果2.1HIF1α蛋白的表达HIF1α阳性反应物为棕黄色颗粒，主要位于肿瘤细胞的胞核中，HIF1α在乳腺癌及相关组织中的表达，见表1。乳腺纤维腺瘤、普通增生组织中未见HIF1α的表达；原位癌中阳性率55%（11/20），高分化浸润癌中73.3%（22/30），低分化浸润癌中96.7%（29/30

6、）。肿瘤坏死边缘区域HIF1α的阳性表达增多，同时我们观察到在62例HIF1α的阳性病例中有48例有坏死灶，坏死灶周边的细胞着色特别强。偶尔在邻近浸润癌灶的导管增生或非典型增生中发现少数几个HIF1α着色细胞。χ2检验分析显示HIF1α的表达在纤维腺瘤（0/20），普通增生组织（0/20），导管原位癌DCIS（11/20），浸润性乳腺癌（51/60）之间有显著差异性（P0.01）；导管原位癌与高分化浸润癌中无显著差异（P0.05），低分化浸润癌与导管原位癌之间有显著差异（P０.01），高分化浸润癌和低分化浸润癌之间有显著差异（P０.05）。表1HIF1α蛋白在乳腺癌及相关组织中

7、的表达2.2PA及HIF1α的表达与临床病理因素、生物学指标之间的关系PA表达在细胞核，呈明显的小颗粒或粗颗粒状，分布不均匀，浸润癌中明显高于原位癌，乳腺癌总体强阳性表达（++）率为75%（60/80），其中原位癌为65%（13/20），浸润癌为78.3%（47/60）。对照组乳腺纤维腺瘤、普通增生组织中部分导管上皮细胞见弱阳性表达，均为弱表达（+）。HIF1α与临床病理因素及生物学指标之间的关系，见表2。HIF1α在年龄、肿