细胞周期调控29144

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1、细胞周期调控cellcycleregulation细胞增殖周期，简称细胞周期(cellcycle)，是指连续分裂的细胞从上一次有丝分裂结束开始到下一次有丝分裂结束为止所经历的整个序列过程。这个过程所需要的时间称为细胞周期时间。细胞周期细胞周期周而复始地进行着，这种周期性的重复过程受到严格地控制，使得不同的细胞周期事件在空间和时间上相互协调。研究背景细胞周期的检验点细胞周期蛋白CDK及其调控生长因子、癌基因和抑癌基因细胞周期与肿瘤内容提要一、研究背景1.MPF的发现及其作用1960年，Masui和Marke

2、rt研究爪蟾卵母细胞，提出了成熟卵母细胞中存在一种促成熟因子（maturationpromotingfactor，MPF）。Rao和Johnson(1970、1972、1974)以Hela细胞为材料，发现M期细胞具有某种促进间期细胞进行分裂的因子，即促细胞分裂因子(mitosis-promotingfactor，MPF)。2.cdc基因LelandHartwell、PaulNurse分别以不同的酵母为实验材料，发现了许多与细胞分裂有关的基因(celldivisioncyclegene，CDC)。如芽殖酵母

3、的cdc28、裂殖酵母cdc2基因。进一步研究发现：P34cdc2与P34cdc28是同源物，二者本身并不具有激酶活性，只有当其与有关蛋白结合后，其激酶活性才能够表现出来。例如：P34cdc2必须与另一种蛋白P56cdc13结合后才具有激酶活性。3.cyclin1983年TimothyHunt首次发现海胆卵受精后，在其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M结束后突然消失，在下一个周期中又重复这一消长现象，故命名为周期素或周期蛋白(cyclin)。随后cy

4、clin很快被分离和克隆出来，证明其广泛存在于从酵母到人类等各种真核生物中，而且在功能上存在互补性。4.MPF－P34cdc2－Cyclin？？1988年M.J.Lohka纯化了爪蟾的MPF，经鉴定由34KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化。1990PaulNurse进一步的实验证明P34实际上是P34cdc2的同源物，P45是cyclinB的同源物，而且，对于P34cdc2的活性而言，cyclin是必需的。从而将细胞周期三个领域的研究联系在一起。MPF=P34cdc2(CDK1)+C

5、yclinB（催化亚单位）（调节亚单位）TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2001"fortheirdiscoveriesofkeyregulatorsofthecellcycle"LelandHartwellTimothyHuntPaulNurse二、细胞周期的检验点1989年，Hartwell通过构建酵母细胞突变模型证实了细胞周期检验点（checkpoint）的存在，并首次提出检验点的概念。细胞周期的运行，是在一系列检验点的严格检控下进行的，它保证前一个事件完成之后

6、，才启动下一个事件，检查点是细胞的错误监测机制。G1/S检验点：在酵母中称start点，在哺乳动物中称R点(restrictionpoint)，控制细胞由静止状态的G1进入DNA合成期，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？S期检验点：DNA复制是否完成？G2/M检验点：是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：所有DNA都正确复制了吗？DNA是否有损伤？细胞体积是否足够大？中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：所有染色体都排列在纺锤体上了吗？任何一个着丝点没有正确连接到

7、纺锤体上，引起细胞周期中断。三、细胞周期蛋白细胞周期蛋白cyclin，也称周期素，指合成和降解与细胞周期相关，并能与相应的CDK形成复合物的一类蛋白。cyclin的种类繁多，目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，在脊椎动物中为A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等，分别参与细胞周期中不同时相的调节。人类细胞周期蛋白线性结构示意图实心方框代表“cyclinbox”，方框代表“destructionbox”圆形框代表PEST序列cyclinbox：各类周期蛋白均含有

8、一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白盒(cyclinbox)，介导周期蛋白与CDK(cyclin–dependentkinase)结合。cyclinA、B近N端含有一段由9个氨基酸残基组成的破坏框（destructionbox）RXXLGXIXN，参与由泛素介导的周期蛋白的降解。cyclinC、D、E不含破坏框，但C端含有PEST（脯氨酸－谷氨酸－丝氨酸－苏氨酸）序列，与该类蛋白的更新有关。（一）G1期细胞周期蛋白（G