手性分子的合成方法及研究进展

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1、学号:班级:姓名:摘要：本文主要将手性药物的合成方法分为了两大类，并分别列举了一些方法，其中详细介绍了手性源合成以及酶法获得手性化合物网种方法，并通过对方法的介绍简述Y手性化合物的研究进展。关键词：手性化合物、合成、研究进展手性是Cl然界最重要的属性之一，分子手性识别在生命活动中起着极为重要的作用。同一化合物的两个对映体之间不仅具冇不同的光学性质和物理化学性质,而且它们具有不同的生物活性，比如在药理上，药物作用包拈酶的抑制、膜的传递、受体结合等,均和药物的立体化学有关；手性药物的对映体的生物学活性、毒性、代谢和药物素质完全不M］。获得手性化合物的方法，不

2、外乎非生物法和生物法两种。一、非生物法非生物催化主要是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，它主要钮拈不对称合成法、手性源合成、选择吸附拆分法、结晶法拆分、化学拆分法、动力学拆分、色谱分离等。下面主要介绍手性源合成：手性源合成或者手性底物的诱导，该方法被称为第一代手性合成方法，亦称为底物控制法。它是通过底物中原有手性的诱导，在产物屮形成新的手性屮心。可简略表述为：原料为手性化合物A*,经不对称反应，得到另一手性化合物B*,即手性原料转化为反映产物。美国Scripps研究所Wong等曾报道了利用阿拉伯糖来合成L-N-乙酰神经氨酸的方法，该方法便是极其巧妙的

3、利用了手性源合成。阿拉伯糖是一个醛糖，它开环后的醛基与氨基化合物得到Schiff碱中间体，硼酸衍生物上的乙烯基以富电子碳原子于Schiff碱上的碳原子发生亲核进攻，得到烯烃衍生物屮间体，氨基用酸酐保护，总产率55%,de%为99%。烯烃衍生物中间体与硝酮衍生物进行1,3偶极环加成，得到氮氧五元环化合物，加成过程立体选择性较好，90%的产物是立体控制的。氮氧物五元环化合物经过脱质子化得到酉佛碱中间体，水解后即得到L-N-乙酰神经氨酸（如W）。NH：OH+MeO+OMeOHOHNHAcOHOHyCO2Et+

4、

5、dioxane,30r=ch3R=f-Bu55%

6、overallyield>99%dGOHOHNHAcOHOHO—7-^rCO2EtRCO2E1RR=CH3R=f-Bu二、生物法生物催化主要是指采用天然化合物、酶催化或微生物催化来获得手性化合物，它主要包括从天然物中提取、酶法获得手性化合物、微生物法获得手性化合物、应用催化抗体获得手性化合物、应用现代生物技术获得手性化合物等。下而主耍介绍酶法获得手性化合物：酶作为生物催化剂，与化学催化剂和比具有更多的优点。它催化条件温和，一般在接近屮性的水溶液屮和室温条件下催化反应；具奋极高的催化效率和反应速度,通常吋比化学催化的反应高101Q倍;更重要的是，酶催化具奋

7、高度的底物、区域、位点和立体化学性，因此副反应少，产率很高。目前，利用酶催化反应制备手性化合物的方法主要宥以下几种，如表1所示：表1酶催化反应制备手性化合物的方法类别起始物最大理论产率SS类对映体拆分外消旋产物或衍生物50%水解酶类，氣化还原酶类不对称合成潜手性化合物100%裂解酶类，迕接酶类，水解酶炎，《化还原酶类去外消旋化外消旋底物100%解酶类，氧化还原酶类，裂解酶类，兄构酶类手性集屮光$活性底物100%裂解酶类，转移醜类立体转化消旋底物100%氧化还原酶类，选按酶类根据发表的文献统计，手性化合物和药物生物合成和拆分研究屮各种酶的比例是不一致的，水

8、解酶应用较多。如果使用纯氧化还原酶催化，则需要在反应体系中加入辅助因子，这在实际应用上是很不经济的。因此，获得手性化合物的方法主耍有酶法拆分和酶法不对称合成两种。1、酶法拆分外消旋体这种方法在医药和氨基酸工业屮有较多应用。萘普生是~种销售额很高的非甾体抗炎药物，其(S)构型抗炎活性是(R)异物体的28倍。以前市售的⑸一萘普生是用化学拆分方法得到的，由于专利已经在1993年底失效。在此之前，多家公司都在努力发展这一高值产品的制备新方法，特别是不对称合成方法，如孟山都公司利用电化学方法及不对称氢化反应，杜邦公司利用不对称氢氰化反应；意大利Zambon公司则利

9、用缩酮的不对称溴化和重排反应颇具奋实用价值。意大利的Battistel等用固定于载体AmberliteXAD-7h的圆杜状假丝酵母脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行水解拆分，并对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500ml的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了18kg的光学纯⑸-萘普生，酶活性儿乎无甚损失。2、酶法不对称合成近年來发展的生物不对称合成法是直接将前体转化为所需要的手性化合物,产物光学活性纯度高，转化率可接近100%。因此该法更简单，更兵宥工业化价值。⑸七mxatherol是自肾上腺素刺激剂，用于治疗哮喘，⑸对映体的疗效

10、至少是（R）对映体的100倍。利用布氏热厌氧菌Ther-moaerobiumbr