青霉素发酵过程的模型化研究

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1、上海交通大学硕士学位论文青霉素发酵过程的模型化研究姓名：耿俊申请学位级别：硕士专业：控制理论与控制工程指导教师：袁景淇20090212青霉素发酵过程的模型化研究摘要青霉素是人类历史上发现的第一种能够用于治疗疾病的抗生素，其出现开创了抗生素治疗的新时代，至今在临床治疗上仍有广泛的应用。从青霉素开始，微生物发酵逐渐成为制药业的支柱。本文针对青霉素工业生产实际过程，进行了以下几个方面的研究：1．青霉素补料分批发酵过程代谢网络研究详细阐述了存在于一般生物体内的三大代谢途径：糖酵解途径，TCA循环途径以及氧化磷酸化途径。对复杂的青霉素补料分批发酵代谢网络

2、进行研究，分析了青霉素代谢网络中的主要代谢途径以及氮源代谢。2．生物发酵过程模型的研究回顾了生物过程发酵过程的模型化发展，从最开始的非结构化模型到结构化模型，再到控制论模型的应用。非结构化模型将细胞看成一个整体，具有一致的行为，同时也不考虑细胞内部的化学反应。只考虑外部环境对细胞生长的影响。结构化模型相对来说是一种机理模型，考虑到细胞内部的代谢途径以及相关的化学反应，通过建立化学计量学平衡模型来描述细胞的生长。控制论模型类似于灰箱I模型，在已经分析出的代谢网络基础上，通过已知的变量来求解未知变量。也是一种机理的描述。不过由于一些变量在实际工业生

3、产过程中不可测量，所以这些变量不能用于验证模型的有效性。3．青霉素发酵过程的控制论模型根据控制论模型的建模步骤以及建模框架，在文献中已有的青霉素发酵过程的代谢网络的基础上，提出了简化的青霉素代谢途径。并且使用大量工业生产数据（来自国内某大型制药企业）对青霉素发酵过程的控制论模型进行了验证。工业实测数据值与模型仿真值吻合性较好。4．讨论与总结以骨髓瘤细胞为例，探讨了动物细胞的控制论模型的建立方法。与青霉素控制论模型建模手段类似，简化的骨髓瘤细胞代谢网络也包括三大主要代谢路径。同时也对结构化模型与控制论模型进行了相关的比较。就优越性而言，控制论模型

4、可以根据外部环境下的即时扰动，特别针对有补料的情况作出及时响应。关键词:青霉素，补料分批发酵，控制论模型，代谢网络，生物过程建模II上海交通大学硕士学位论文RESEARCHFORTHEMODELINGOFPenicilliumchrysogenumFED-BATCHFERMENTATIONPROCESSABSTRACTPenicillinisthefirstantibioticfoundinhistory.Itinitiatesanewageofantibiotictreatmentandisstillwidelyusedinclinic.Ac

5、companyingwiththebirthofpenicillin,microorganismfermentationhasbecomeamajorpartofpharmaceuticalindustryfromthenon.Aimingattherealprocessofindustrialpenicillinfermentation,thefollowingaspectsarefocusedon:1．ResearchofthemetabolicnetworkofPenicilliumchrysogenuminfed-batchfermen

6、tationThemajorthreemetabolicpathwaysexistinginthecommonorganisms,includingglycolysis,TCAcycle,aswellastheoxidativephosphorylationpathways,areillustrated.Researchintothemetabolicnetworkofcomplexpenicillinfed-batchfermentationandanalyzethemainmetabolicpathwaysinthemetabolicnet

7、work,aswellasthenitrogenmetabolism.2．ResearchofthebiologicalfermentationmodelThedevelopmentofmodelingofbiologicalfermentationprocessisIII上海交通大学硕士学位论文retrospected,fromtheoriginalunstructuredmodeltostructuredmodel,thentothecyberneticmodel.Fortheunstructuredmodel,thecellisconsi

8、deredasawholeandthebehavioriscosistent.Intheunstructuredmodel,thereactionst