小胶质细胞的激活途径对神经发生的影响及其在抑郁症病理中的意义

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1、电子科技大学UNIVERSITYOFELECTRONICSCIENCEANDTECHNOLOGYOFCHINA博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目小胶质细胞的激活途径对神经发生的影响及其在抑郁症病理中的意义学科专业生物医学工程学号201511090110作者姓名张进强指导教师游自立教授分类号密级注1UDC学位论文小胶质细胞的激活途径对神经发生的影响及其在抑郁症病理中的意义（题名和副题名）张进强（作者姓名）指导教师游自立教授电子科技大学成都（姓名、职称、单位名称）申请学位级别博士学科专业生物医学工

2、程提交论文日期2018.3.18论文答辩日期2018.6.4学位授予单位和日期电子科技大学2018年6月答辩委员会主席张志珺评阅人杨足君周红顾万君ZJ11146ZJ11030注1：注明《国际十进分类法UDC》的类号。电子科技大学博士学位论文TheeffectofmicroglialactivationpathwayonneurogenesisanditssignificanceinthepathogenesisofdepressionADoctoralDissertationSubmittedtoUniversityo

3、fElectronicScienceandTechnologyofChinaDiscipline:BiomedicalEngineeringAuthor:ZhangJinqiangSupervisor:Prof.YouZiliSchool:SchoolofLifeScienceandTechnology摘要摘要抑郁症是一种基因与环境交互作用所致的系统性疾病，该疾病的病因复杂，而且有着很强的异质性，因此，抑郁症的发病机制尚不清楚。全球科学家分别从神经环路、单胺递质、神经发生、表观遗传等角度对其病理机制进行了深入探索，尽管

4、在抑郁的治疗方面也取得了长足的进步，然而，现有的抗抑郁药物还有很大的改善空间。在开发快速、安全、有效的抗抑郁药物之前，迫切需要弄清抑郁症的分子机制。本研究中，我们以慢性温和应激的小鼠作为抑郁模型，研究小胶质细胞的不同激活途径在抑郁症发生中的作用，并进一步探究其作用机制。首先，我们采用系统的行为学检测，从慢性温和应激的小鼠中筛选出了应激高敏感小鼠和应激低敏感小鼠。并检测了多个脑区中的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的形态学变化。我们发现在应激易感型小鼠的海马中，小胶质细胞表现出明显的激活特征，而且海马中小胶质细胞的激活与

5、抑郁症状呈正相关。这一结果表明小胶质细胞参与了抑郁症的调节。我们进一步确定了海马的CA1和DG这两个亚区的小胶质细胞在应激易感的小鼠中表现出显著的激活状态。结合qPCR、ELISA和免疫组织化学染色等技术，我们揭示了应激易感性与海马区的小胶质细胞的M1型激活呈正相关，与小胶质细胞的M2型激活呈负相关。IL-4是诱导M2型小胶质细胞的最主要的细胞因子之一，我们的研究结果表明IL-4的表达水平在应激易感型的小鼠的海马中显著减少，但在应激抵抗型的小鼠海马中显著增加。通过相关性分析后，我们发现应激的易感性与海马区IL-4信号的

6、减弱有关。为了证实这一发现，我们建立了Cre/LoxP系统，成功在海马区特异性敲低小胶质细胞的IL-4受体，并证明下调海马区小胶质细胞的IL-4受体能够加重应激小鼠海马区的炎症反应，同时能够增加小鼠对应激的易感性。这些发现揭示了海马区的IL-4在抑制M1型小胶质细胞及调节应激易感性中发挥了重要作用。其次，我们构建了AAV-IL-4腺相关病毒载体，采用脑立体定位注射将AAV-IL-4注射到抑郁小鼠的双侧海马，检测结果表明AAV-IL-4在小鼠的海马区能够稳定表达，同时能够改善小鼠的抑郁样行为。我们进一步从分子、细胞及组织

7、学上揭示了海马区的IL-4能够诱导小胶质细胞向M2a表型激活，这种小胶质细胞能够抑制M1型小胶质细胞的活化。如果用Cre/LoxP系统特异性敲低海马区小胶质细胞的IL-4受体，会减少了IL-4诱导的M2a小胶质细胞数量，同时阻断对M1小胶质细胞的抑制作用，最终阻断了IL-4的抗抑郁效果。这些结果表明了IL-4的抗抑郁效果依赖于海马区的M2a型小胶质细胞。I摘要然后，我们进一步探索了IL-4诱导的M2a型小胶质细胞的抗抑郁机制，通过免疫组织化学染色，我们发现抑郁小鼠的海马神经发生显著减少，同时伴随着海马的萎缩。相关性分析

8、结果表明，抑郁样行为与海马神经发生的减少紧密相关。在抑郁小鼠的海马中上调IL-4的水平能够增加增殖的神经前体细胞数量，同时能够促进神经前体细胞的分化、存活和成熟，最终修复了应激导致的海马萎缩。若采用替莫唑氨抑制海马的神经发生，IL-4的抗抑郁效果会被抑制，表明IL-4的抗抑郁作用是通过促进海马的神经发生。若敲低海马区小胶质细胞的I