溶出介质的选用与配制.pdf

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1、上海市药品检验所谢沐风撰写【No.4——溶出介质的选用与配制】——上海市药品检验所谢沐风撰写1.溶出介质的选用建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则建议如下：【普通制剂】(1)酸性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)肠溶制剂pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；【调释制剂】pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。2.其

2、他事项(1)以上含有pH值范围的，可分别按0.5或1.0间隔测试，如差异较大，应分别予以关注；如无明显差异，酌情选择即可。pH值1.0或1.2，系因各国要求不同。(2)在了解了该药物pKa值之后，如pKa±1.0值未能涵盖于以上各pH值中，建议测定pKa±1.0值溶出曲线，以更好地把握该药物的溶出特性。(3)如能测定更多pH值曲线，自然可得到更多关于该制剂内在品质信息；当然工作量亦会增加。(4)无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应提供充足的理由。(5)某些品种还可根据临床使用情况，考虑在“含有胃蛋白酶的模拟胃液”和“含有胰酶的模拟肠液”

3、中的体外溶出情况。含有胃蛋白酶的模拟胃液，英文全称为SimulatedGastricFluid，简写为SGF。有时亦可附有下标“sp”，缩写为SGF[sp]。其配制方法——【中国药典】取稀盐酸16.4ml（相当于盐酸3.84ml），加水约800ml与胃蛋白酶10g，上海市药品检验所谢沐风撰写1上海市药品检验所谢沐风撰写摇匀后，加水稀释成1000ml，即得。【美国药典】取2.0氯化钠和3.2g胃蛋白酶（标识应为每mg中含800~2500个活度单位），加7.0ml盐酸和水使溶解至1000ml，即得。该溶液pH值应为1.2。¾注释：两配制法有一定差异，研究者可酌情选择。含有

4、胰酶的模拟肠液，英文全称为SimulatedIntestinalFluid，简写为SIF。有时亦可附有下标“sp”，缩写为SIF[sp]。其配制方法——【中国药典】取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml，即得。【美国药典】取磷酸二氢钾6.8g，加水250ml使溶解，加0.2mol/L氢氧化钠溶液77ml和500ml水，再加胰酶10g使溶解后，用0.2mol/L氢氧化钠溶液或0.2mol/L盐酸溶液调节pH值至6.8±0.1，再加水稀释至1000m

5、l，即得。¾注释：两配制法基本一致。(6)根据实际需要，可在溶出介质中添加表面活性剂，但应对添加种类与浓度进行评价。浓度研究应从0.01％(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上的浓度；且应注意不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著性差异的情况，尤其是使用十二烷基硫酸钠时，目前我国中检所已有相应标准的该试剂出售。至于种类，日本倾向采用吐温-80的原因系为：一者药物较易与十二烷基硫酸钠相互作用，对试验结果带来影响，而吐温-80作用较少；二者系因其一般不会因为来源不同而对试验结果带来显著性影响。研究者可根据试验情况加以综合考虑。(7)禁止使

6、用有机溶剂（因为患者是不可能“先喝二两白酒在吃药”的！所以，国外现已规定必须革除有机溶剂。当体内生物利用度优良，必须放宽体外溶出度试验参数时，可通过加大表面活性剂浓度的方式得以实现，绝无任何必要性添加有机溶剂！）。(8)不建议采用推荐以外的溶出介质。如必须，应提供详细验证资料和充足理由。(9)试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。3.溶出介质的配制上海市药品检验所谢沐风撰写2上海市药品检验所谢沐风撰写现阶段，各国对于用于溶出度试验要求的缓冲液配制互不相同，研究者可酌情选用并加以遴选与验证。现分别列举如下：【欧洲药典配制法】各

7、溶出介质列表pH值溶出介质1.0盐酸溶液1.2盐酸溶液1.3盐酸溶液1.4盐酸溶液1.5盐酸溶液1.6盐酸溶液1.7盐酸溶液1.8盐酸溶液1.9盐酸溶液2.0盐酸溶液2.1盐酸溶液2.2盐酸溶液3.8醋酸盐缓冲液4.5醋酸盐或磷酸盐缓冲液5.5醋酸盐或磷酸盐缓冲液5.8醋酸盐或磷酸盐缓冲液6.8磷酸盐缓冲液7.2磷酸盐缓冲液7.4磷酸盐缓冲液7.5磷酸盐缓冲液7.6磷酸盐缓冲液7.8磷酸盐缓冲液8.0磷酸盐缓冲液上述各溶出介质的组成和配制详述如下。ò盐酸溶液制备一系列不同pH值的溶出介质时，取规定量的盐酸置1000ml量瓶中，用水稀释至刻度、摇匀、即