代谢网络模型运输反应添加及其在副产物分析中的应用

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1、第一章文献综述[16-18]中仅仅有很少几个物种的基因组尺度代谢网络模型完成构建。2004年，圣地亚哥大学Palsson等人发表了一篇较为全面的综述，首次详细定义并介绍了基[19]因组尺度代谢网络模型的基本概念、构建流程和使用的算法；紧跟其后，大肠[2][20]杆菌（Escherichiacoli）和酿酒酵母（Saccharomycescerevisiae）的基因组尺度代谢网络模型相继构建完成，通过使用通量平衡分析（FBA）对模型进行代谢表型的模拟计算，再与实验数据进行对照，拟合度较高。随后，基因组尺度代谢网络的构建以及模拟应用不断完善，添加了细胞分室，并且引入了基因敲除模拟和

2、外界环境限制模拟，这些模型的构建为将来基因组尺度代谢网络模型的大规模发展打下了坚实的基础。Reed等人于2006年发表了一篇重要的综述，提出了基因组多维注释的概念；在这篇综述中他将基因组注释分成四个水平，并且通过讨论四个水平基因组注释涉及的领域、研究内容和意义强调了作为第二层级水平的[21]单一组分相互连接网络的重构所具有重要意义和广阔远景。从2007年开始，基因组尺度代谢网络模型的构建进入快速发展阶段，各个物种的完整模型不断构建完成。首先是革兰氏阴性菌的模式生物大肠杆菌，K-12MG1655菌株常用的基因组尺度代谢网络模型有三个版本：iJE660aGSM（1999）[22][

3、2][23]，iJR904GSM/GPR（2003）和iAF1260（2007）；iJR904是经典的基因组尺度代谢网络模型，已经有很多在iJR904的基础上进行的研究应用或改进版[24-26]模型；iJR904包括904个基因、931个反应和625个代谢物，iJR904还直接地包含了基因-蛋白-反应关系，用于整合和分析包括基因、蛋白和代谢物等在内的各种数据；iAF1260是在iJR904的基础上进行部分改进而得到的规模更大、预测更精确的模型，它使用了最新的EcoCyc中的基因组注释，根据菌体的生长状况定性和定量了生物质组分和生长维持能，并对代谢反应进行了热力学分析。革兰氏阳性

4、菌的模式生物枯草芽孢杆菌，目前已经有两个枯草芽孢杆菌的基因组尺[27][28]度代谢网络模型iYO844（2007年）和iBsu1103（2009年）；iBsu1103包含1103个基因和1437个反应，其中1403（97%）的反应利用Gibbs自由能来评估和确定反应的可逆性，这些Gibbs自由能值是通过基团贡献法计算得到的，模型用1500个不同状态的实验数据进行了校正，最终使模型的准确率由89.7%增加到了93.1%。真核微生物的模式生物酿酒酵母（Saccharomycescerevisiae），到[29-31,20,32,33]现在为止已经有6个基因组尺度代谢网络模型发表；

5、其中一个模型iIN800包含了详细的脂代谢信息，可以作为研究脂代谢和脂组学的框架性工具，最重要的是酿酒酵母iIN800的菌体合成反应利用了13C标记实验进行校正。人[34][35]类代谢网络模型目前有两个版本：Recon1和EHMN；EHMN包含了2322个基因、2823个反应和2671个代谢物，经过人工修正融合了来自不同数据库的基因注释信息以及很多文献的代谢反应信息，通过对代谢物的功能连接性分析发3第一章文献综述现了人类代谢网络的蝴蝶结结构；随后郝彤等人在EHMN的基础上进行了蛋白质和反应的亚细胞定位，将网络中的反应和蛋白定位到九个亚细胞位置中，并添[36]加了亚细胞之间的运

6、输反应。人类代谢网络模型的构建完成为深入了解人类代谢过程提供了崭新的、强大的分析工具，增强了疾病的预防与诊治、药物靶点的[37-39]识别和药物设计等。从此基因组尺度代谢网络模型的构建步骤、模拟算法、软件平台等逐步发展完善，该领域进入快速发展阶段，重构完成的基因组尺度代谢网络模型快速增加，到2011年10月，已经有126个模型构建完成，其中有的菌种有2到3个模型（图1-2）。14012010080modelofrachyear60totalmodels4020019971998199920002001200220032004200520062007200820092010201

7、1图1-2已测序的物种和已经构建完成的基因组尺度代谢网络数目Figure1-2Numberofsequencedspeciesandreconstructedgenome-scalemetabolicnework2009年，Feist等人又总结了过去十几年基因组尺度代谢网络的发展，详细说明了关于模型重构的主要步骤和注意事项，并且将生物网络模型构建从基因组尺度代谢网络扩展到转录翻译网络、转录调控网络以及其它生物组分网络，还提出了多种网络模型相整合来更全面更真实地反映生物体内真实的生理生化过程[