铁过载心、肾损伤及黄芩苷的干预作用

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1、华中科技大学硕士学位论文1绪论1.1铁早于17世纪人们就发现在人体和各种动植物中均有微量铁存在，铁成为最早发现的人体必需微量元素。铁在体内分布非常广泛，存在于所有组织中，成年人体内含铁量的正常水平为每千克体重约含35~45mg[1]。其中约80%的铁用于构成血红蛋白，10~15%的铁存在于肌纤维(肌红蛋白)和细胞色素及许多酶内[2]。铁是体内许多蛋白质的重要组成部分，例如血红蛋白，铁硫蛋白，铁结合蛋白以及贮铁蛋白等。同时，作为辅助因子铁能激活并维持许多酶的活性，如氧化还原酶，过氧化物酶以及一氧化氮合酶等。由此可见，在体内铁作为微量元素却有着广泛的生理学功能。随着医学科学和检

2、测技术的不断发展，越来越认定当体内铁的含量和分布异常时，就会影响正常的生理功能，铁的代谢水平已经成为衡量人体健康状况的重要标志。体内通过各种调节机制保持铁的平衡，当外界各种因素打破这种平衡后，便会导致铁缺乏或者铁过载。铁在体内同时发挥两种作用，首先，它是体内许多氧化还原反应及产生生物能中不可缺少的微量元素；其次，它又可催化产生过多的活性氧，攻击脂质，蛋白质以及DNA等，引发过氧化，从而造成机体损伤[3]。1.2铁在体内的存在形式与生理功能在生物系统中，铁的主要氧化状态为二价(Fe2+)、三价(Fe3+)和四价(Fe4+)，正是因为铁能在几种价态间转换使得它参与了体内大量生物

3、化学反应。机体内大约有60～70%的铁存在于红细胞的血红蛋白和肌肉的肌红蛋白中，约20％的铁以各种形式存在于肝、脾和其他组织中，其余的铁则以不可利用形式存在于肌球蛋白、肌纤凝蛋白和金属结合酶中。人体内的铁通常又可分为两大部分：第一部分为功能铁，功能铁占全身总铁量的80％以上，贮存铁不足20%。功能铁包括：（l）存在于红血球（血红蛋白的血红素）1华中科技大学硕士学位论文和肌肉中（肌红蛋白）的铁，占全身总铁量的75％左右，在血液中担负着运输氧的重要任务。（2）存在于细胞色素和一些酶中的铁，约为1％左右，参与体内许多重要的代谢过程。三羧酸循环中有1/2以上的酶含铁，或有铁存在时才

4、能发挥生理功能。（3）存在于铁蛋白中的铁，只占体内总铁量的0.l％，在血液里担负着繁重的铁运载任务；第二部分为储存铁，包括：铁蛋白，约占总铁量的15%，每个分子最多可结合4500个铁原子，铁蛋白为机体内一种贮存铁的可溶组织蛋白，正常人血清中含有少量铁蛋白，血浆铁蛋白的浓度与体内储存的铁成正比；含铁血黄素，是一种不稳定的铁蛋白聚合体，含铁质的棕色色素。其中的铁占总铁量的5％左右，是不能被立即动用的贮存铁。1.1铁过载缺铁性贫血(Irondeficiencyanemia,IDA)是一种常见的营养缺陷性疾病，主要是由于体内储铁不足和食物缺铁，影响血红蛋白合成的一种小细胞低色素性贫

5、血，世界卫生组织早已将IDA列为三大公共营养问题（铁、碘、维生素A）之一。人们把食用铁强化食品作为长期预防IDA的措施，而这种措施虽然降低了IDA的患病率，但容易摄入过多的铁，这样以来就会对机体产生毒性作用。铁催化产生的过多自由基会攻击体内蛋白质、核酸和糖类，引发过氧化。因此频繁地补充铁可能会导致体内铁过载，使患血色素沉着症、心肌梗塞等慢性病的危险增加[4]。因此实施铁强化强制性政策后使得铁过载成为潜在的重大的公共卫生问题，也引起了越来越多科学家的关注。铁过载，又称为铁负荷，是指由于遗传因素或病理条件下慢性铁摄入过多，导致机体出现一系列病理变化，特别是肝脏、肾脏以及心脏的损

6、伤。许多原因可导致铁在体内慢性聚积，按照发病原因在临床上可将铁过载主要划分为原发性和继发性铁超载[5,6]。原发性铁过载是指遗传性血色病(Hereditaryhemochromatosis,HH)，是由于第6染色体上的HFE基因突变引起的一种常染色体隐性遗传疾病，其患者约占总人口的千分之一点五；除遗传性血色病以外，其它原因使体内总铁负荷量过多的疾病则为继发性铁超载。大量临床病情与继发性铁过载有关。反复输血能把过量铁引入体内，另2华中科技大学硕士学位论文外在饮食中大量摄入红肉或者不适当地大量补充铁都可能导致体内铁负荷增加。此外动物实验还表明，肝中铁的蓄积会随着年龄的增长而增加

7、[7]。1.1铁过载与组织损伤1.3.1.1铁与肝损伤体内担负铁贮存和代谢的脏器是肝脏，因此当体内出现铁过载时肝脏便是受损的主要靶器官。研究表明，当肝脏内存在过多游离铁时，会诱导肝细胞的凋亡，推测可能与铁引发的脂质过氧化作用有关。肝损伤常见于HH患者中，过量的铁沉积于肝实质细胞中，HH病人中有1/3有肝硬化并发症。研究发现体外培养的肝细胞中加入非转铁蛋白结合铁，可导致肝细胞的形态发生变化[8]。并且肝细胞溶酶体中的铁蛋白含量与铁浓度呈剂量依赖性关系，随着加入的铁浓度增加，细胞核形态也会受损。在我们之前的研究中发现铁