胆固醇酯转移蛋白与动脉粥样硬化

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1、胆固醇酯转移蛋白与动脉粥样硬化关键词：胆固醇酯转移蛋白动脉粥样硬化　　摘　要　胆固醇酯转移蛋白由于介导胆固醇的逆向转运过程，其与动脉粥样硬化的关系受到重视。本文对胆固醇酯转移蛋白的生化特性、基因结构、在脂代谢中的作用及其与动脉粥样硬化关系的近期研究结果等方面进行了综述。　　关键词：胆固醇酯转移蛋白动脉粥样硬化　　血浆胆固醇酯转移蛋白（cholesterylestertransferprotein,CETP）是脂代谢中的重要的转运蛋白之一，它主要介导胆固醇的逆向转运过程，即在高密度脂蛋白（HDL）颗

2、粒与其他脂蛋白或细胞膜之间不断地进行脂质成分交换的同时增加胆固醇从组织细胞中流出转运至肝脏的过程。近年认为CETP可能与动脉粥样硬化的发生与发展有关。　　1CETP的生化特性及其基因结构　　血浆CETP是一种疏水糖蛋白，分子量为74kD。用固相竞争放射免疫法测定，正常人群中男性血浆CETP水平为1.50±0.26μg/ml，女性为1.92±0.52μg/ml。在血浆中CETP主要存在于HDL3和VLDL，电泳时分布于α2条带上。人类、兔、猴子和苍鼠的CETP基因cDNA已被克隆。由克隆的人类CET

3、P基因cDNA序列推导出人CETP内含17个氨基酸组成的信号肽和476个氨基酸组成的多肽。但纯化得到的CETP似乎为一宽带，此异质性与不同的糖基化有关。血浆中主要存在341位天冬酰胺的不同的糖基化的两种形式。体外实验显示糖基化的形成是CETP活性形式所必需的[1]。　　CETP的C端序列（26个氨基酸）含丰富的疏水氨基酸亮氨酸和苯丙氨酸，形成了中性单克隆抗体（TP2）的表位，对中性脂肪的转移活性非常重要。C端区域缺失的CETP突变体既缺乏对胆固醇酯的转移，也缺乏对甘油三酯的转移的能力。进一步研究提

4、示C端疏水螺旋面构成了胆固醇酯的转移活性，而TP2通过局部立体空间的障碍达到此活性的抑制[2]。　　人类CETP，由位于16号染色体（16q12-16q21）的25kb（千碱基对）基因编码，与卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterolacyltransferase,LCAT）基因和结合珠蛋白基因邻近，由16个外显子和15个内含子组成。有趣的是人磷脂转移蛋白基因与CETP基因有20%的同源性，且在外显子和内含子结构上非常相似。人类CETP基因启动子区包括起始密码上游的类似于TAT

5、A盒的序列及SP1结合部位，还含有类似于转录因子CCAAT/增强子结合蛋白的结合部位的序列。晚近还确认了在CETP基因启动子区的核激素反应元件，ARP-1及其同源序列Ear-3/COUP-TF，这些都是维持CETP基因转录活性所必需的[3]。　　已明确人的肝脏、小肠、肾上腺、脾脏和脂肪组织均具有CETP的mRNA，主要由来源于单核细胞的巨噬细胞、B淋巴细胞、脂肪细胞和肝细胞合成。高胆固醇饮食能增加脂肪、心脏和骨骼肌的CETPmRNA表达水平。人类组织中所表达的CETP基因mRNA有两种形式，其一为

6、全长形式，另一为缺失了外显子9序列的变异体。人们发现此短的变异体可抑制具有活性的全长分子的表达，估计为机体的一种调节方式[3]。　　2CETP和脂质交换　　在脂蛋白代谢中，CETP介导脂蛋白之间脂质的交换，使胆固醇酯从HDL向极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白转运，然后IDL和LDL通过LDL受体在肝脏被分解在胆固醇酯转运的同时，甘油三酯以等分子比例反方向转运，HDL因而变得富含甘油三酯而被肝甘油三酯脂酶（HTGL）水解。HDL颗粒可因此再循环，从而加速外周组织胆固

7、醇流出[4]。人为地干预CETP的活性，可引起脂质代谢的变化。静脉注入CETP单克隆抗体或多克隆抗体后脂蛋白发生改变，其中HDL-C升高，VLDL-C和LDL-C均下降。　　另外CETP也参与HDL颗粒的转换。将HDL3、VLDL与LCAT和CETP共同孵育，可导致HDL3颗粒转换为HDL2b样的亚成分。在形成小HDL时，CETP与肝甘油三酯脂酶有协同作用。在HDL颗粒大小分布上CETP与血浆磷脂转移蛋白同样具有一定作用，CETP在消耗HDL2a的同时促进形成HDL3b，而磷脂转移蛋白则消耗HDL

8、3a，加速HDL2b的形成[4]。　　3CETP的转基因鼠研究　　目前已建立起CETP转基因鼠系，有助于进一步研究CETP在体内的生物效应。CETP转基因鼠能在肝脏和小肠中大量表达CETPmRNA，导致血浆胆固醇降低、HDL-C降低和HDL颗粒的缩小。CETP转基因鼠和载脂蛋白A-I（apoA-1）转基因鼠交配得到的杂交鼠，使HDL-C水平显著降低和HDL颗粒的缩小，提示含apoA-1的HDL是血浆CETP更好的底物。在Masucci-Magoulas等[5]的研究中，CETP转基