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1、p53与抗肿瘤免疫【关键词】p53;抑癌基因;肿瘤免疫 p53是迄今被发现的与肿瘤发生、发展关系最为密切的抑癌基因,p53基因的突变见于人类50%以上的肿瘤［1］。正常的p53蛋白通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡等途径对细胞增殖发挥负调控作用,并促进细胞分化,同时p53对于维持遗传物质的稳定性发挥极其重要的作用。由于点突变、基因片段缺失和p53蛋白失活等导致的p53功能缺陷,可以通过多种分子机制引起细胞过度增殖和遗传物质的改变,以及逃避机体对癌变细胞的免疫监控作用,最终导致肿瘤的发生［2］。同时,在肿瘤细胞中异常表达的p53
2、,尤其是突变型p53蛋白可以诱导机体产生细胞和体液免疫反应［3］。因此,通过检测p53基因结构和功能的改变,以及体内p53特异性T细胞的活化和抗体产生,可以为肿瘤的早期诊断提供依据,而p53抗原肽或野生型p53的应用,将有助于激发抗肿瘤免疫反应和纠正肿瘤细胞的恶性表型,从而为肿瘤的免疫治疗带来新的希望。 1p53基因及其生物学功能概述 人类p53基因定位于染色体17p13.1,全长16000～20000bp,由11个外显子和10个内含子组成,编码由393个氨基酸残基组成、相对分子质量（Mr）为53000的蛋白。野生型p5
3、3蛋白是一种定位于细胞核中的转录因子,其活性形式为四聚体,自N端起依次为转录活化区、DNA结合区、四聚体化区和C端调节区。p53活性受到磷酸化、乙酰化等调节,第15位和37位丝氨酸的磷酸化,以及第373和382位赖氨酸的乙酰化都可以显著提高p53蛋白的转录激活能力［4］。另外,癌基因产物Mdm2与p53结合后,能够诱导后者发生p53发生泛素化降解,也成为细胞内p53功能调节的重要方式［5］。当细胞面临DNA损伤、纺锤丝断裂、癌基因异常激活、缺氧,细胞内dNTP不足等不利因素时,在上游信号分子的作用下,p53表达上调,或细胞原
4、有的p53通过磷酸化而活化,使p53的胞质含量、稳定性及转录活性均显著增加［2,5］。 活化的p53蛋白通过调控其靶基因的表达以及下游信号传递,引起多种生物学效应,主要包括:（1）细胞周期阻滞。p53活化后,可以启动细胞周期负调控相关基因p21l、p2xm、killer/dr5和pag608等的表达,促进细胞凋亡［6,7］。 p53对于维持细胞、组织乃至生物个体的功能和代谢具有至关重要的作用。除了维持细胞基因组的稳定性、防止癌变外,p53对于糖代谢、能量的产生,以及细胞老化等生理过程都具有重要的调节作用［8,9］。 2
5、p53与机体免疫反应 p53与机体免疫系统的功能和免疫反应关系密切,表现在:一方面p53,尤其是突变型p53可以作为肿瘤相关抗原激发机体免疫反应;另一方面,p53作为转录因子,可以直接启动免疫细胞中一些基因的表达,从而对这些细胞的增殖和功能发挥调节作用。 2．1p53蛋白的免疫原性在正常细胞中,由于Mdm2结合引发的高效泛素化降解作用,p53蛋白的含量非常低,而且主要分布于细胞核中。尽管在T淋巴细胞发育的阴性选择过程中,胸腺中表达的p53蛋白可以介导p53反应性CD8+T细胞的克隆删除,但由于p53表达和暴露有限,加之p
6、53蛋白通常并不呈现在一些实质组织细胞表面,因此这种删除是不彻底的。在肿瘤细胞中,由于野生型或者突变型p53的过量表达,尤其是在细胞质中浓度的增加,使少量坏死肿瘤细胞释放的p53能够被抗原提呈细胞摄取、加工并提呈给T细胞,使p53特异性T细胞活化,激发机体抗肿瘤免疫反应。研究显示,于野生型和突变型p53蛋白的特定肽段均可以诱导正常或荷瘤小鼠体内MHCII限制的CD4+T细胞活化,而包含突变氨基酸残基的肽段通常显示出更强的诱导T细胞活化的能力。在肿瘤发生、发展的不同阶段,活化的p53特异性CD4+T细胞可以分泌IL2、IFN
7、γ等Th1类细胞因子,进一步激发抗肿瘤免疫反应,也可能产生IL4、IL5、IL10等Th2类细胞因子,介导免疫耐受,从而产生完全不同的效应。但只有在少数情况下,这类针对p53的免疫反应可以有效地抑制肿瘤的生长,甚至导致肿瘤彻底消失［10］。 除了激发细胞免疫,野生型和突变型p53蛋白也能够诱导机体产生自身抗体。Schlichtholz等［11］在30%的乳腺癌患者体内检测到了p53抗体,而在结肠癌患者中这个比例约为26%。这些抗体主要针对包含p53突变位点的抗原肽段。同时,尽管p53抗体的产生在乳腺癌和一些消化系肿
8、瘤中似乎与晚期肿瘤以及患者低存活期相关,但在大多数肿瘤中,它与肿瘤大小、分期并没有相关性。 2．2p53的两类抗原表位在野生型或者突变型p53蛋白中,存在两类抗原表位:一类为优势表位（dominantepitope）,它们在T细胞发育的阴性选择阶段或者成熟的外周免疫器官中充分暴露,被加工
