皮肤及皮肤软组织感染抗菌药物临床试验设计的特殊考虑

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1、发布日期20071130栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题皮肤及皮肤软组织感染抗菌药物临床试验设计的特殊考虑作者谢松梅杨进波孙涛正文内容审评三部 谢松梅 杨进波 孙涛 摘要：皮肤及皮肤软组织感染的巨大多样性和复杂性使临床试验设计在疾病分类、病例入选和排除、致病菌的确定、菌培养阳性率、给药方案、结果评价等方面存在较多难点和疑点，因此，本文在药品审评中心起草的《抗菌药物临床试验技术指导原则》一般性要求的基础上，对该类感染性疾病抗菌药物临床试验设计的特殊考虑进行了探讨，以期对该类药物的研发和评价提供有益的参考。关键词：皮肤和皮肤软组织感染；抗菌药物；临床试验；设计一、背景    

2、   近来，药品审评中心起草制定的《抗菌药物临床试验技术指导原则》已基本定稿，该项指导原则对于抗菌药物临床试验的一般性技术指导原则进行了较为全面的阐述，但感染性疾病种类繁多、特点不一，难以将针对特定病种的重要技术内容在该指导原则中一一反应。同时，临床上对于一些难治的、复杂性皮肤软组织感染疾病尚缺乏有效的抗菌药物，因此，国内外越来越多的医药研发企业开始致力于抗皮肤及皮肤软组织感染的药物的研发。     然而，皮肤及皮肤软组织感染的巨大多样性和复杂性使临床试验设计在疾病分类、病例入选和排除、致病菌的确定、菌培养阳性率、给药方案、结果评价等方面存在较多难点和疑点，从而对该类药物的研发和评价带

3、来很多困难，因此，本文拟在《抗菌药物临床试验技术指导原则》一般性要求的基础上，针对皮肤和皮肤软组织感染的具体特点对该类药物研发时临床试验设计的考虑进行探讨，以期对该类药物的研发提供有益的参考。二、皮肤感染性疾病的研究分类      在进行新药的临床试验时，由于皮肤及皮肤软组织感染的巨大多样性，对每一种感染都进行研究较为困难。同时，多数皮肤感染可能由同一种致病菌引起（例如，浅表皮肤感染脓疱病、丹毒、蜂窝织炎和单一脓肿在感染初期都是由链球菌或葡萄球菌引起的），而相同的病症也常采用相同的抗菌药进行治疗，因此，在临床试验中通常按皮肤感染的深度和复杂程度将皮肤感染性疾病分为以下两大类进行研究：①

4、单纯性皮肤及浅表皮肤感染：包括单一脓肿、脓疱病、疖肿、蜂窝组织炎。②复杂性皮肤及软组织感染：包括深层软组织感染、需进行复杂的外科介入治疗的感染（感染性溃疡、烧伤及较大脓肿）以及那些可能使治疗过程变得异常复杂的危险病症。三、临床试验设计的特殊考虑     与其他系统、部位的感染相比，由于皮肤感染的巨大多样性和复杂性，使该类感染抗菌药物的临床试验设计存在以下个方面的特殊考虑：1．病例入选时的考虑     首先，应考虑到入选患者所患感染的类型应与拟定适应症中所包括的感染类型一致。对于单纯性及浅表皮肤感染及复杂性皮肤及皮肤软组织感染应分类进行。     其次，为了充分评价药物治疗单纯性皮肤感染

5、的疗效，应入选足够数量的脓肿、脓疱病和蜂窝织炎患者以进行比较。对于复杂性皮肤及皮肤软组织感染，则应入选足够数量的溃疡、复合或大面积脓以及深层软组织感染患者。对于单纯性或复杂性皮肤感染纳入范围中的每种感染（如：脓肿、蜂窝织炎等）均应至少占纳入总人数的20%。     第三，在开始治疗前，应提取所有受试者（不考虑疾病类型）的微生物样本，获得培养结果，并证实该菌对试验药物敏感才能纳入。如果治疗前培养仅发现暂时的或居留于皮肤的菌群，则该患者在微生物学上不具有可评价性。2．致病菌的确定     对于单纯性皮肤及皮肤软组织感染，最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌。除此之外，如拟增加另一种

6、微生物为该适应症的致病菌，则需提供证实将其作为致病均的科学依据。     对于复杂性皮肤及皮肤软组织感染，病原菌可能有很多种。同一种微生物可以是病原菌，也可以是定植菌，这取决于临床实际情况，二者常常难以区分，因此，应注意正确采集微生物学标本，并详细说明所采用的方法。3．病变部位取样和菌培养     不同皮肤感染性疾病部位取样时应注意采用不同的方法：     （1）浅表皮肤感染、开放性脓庖和开放性创口感染:细致清创后，用在感染创口涂抹过的棉签就可进行需氧菌的培养，如由厌氧菌引起（如直肠部位的感染或从术后创口出现异味），应对厌氧菌进行额外培养，并对分离的可能病原体进行抗菌素的敏感试验；  

7、   （2）蜂窝织炎和丹毒：应用穿刺针抽吸组织取样进行需氧菌的培养和抗菌素敏感试验；     （3）复杂性皮肤及皮肤组织感染：在烧伤、溃疡以及伤口处临近部位的深层组织，应用组织活检、穿刺针抽吸、外科手术等方法取样进行培养，不能用创口棉签进行培养。样品应进行需氧菌、厌氧菌培养试验。治疗前获得的样品都应按照相同的方法进行培养。进行微生物培养时，需要着重关注抗药性的产生。因此，对分离出的病原体进行培养时均应进行药物敏感试验。4．细菌阳性率的考虑