基因杂质的评估和控制 ich m7

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1、诱变性杂质评估和控制2014年6月23日发布ICH法规培训之概述1活性化学物质试剂溶剂其他工艺助剂催化剂合成产物降解产物杂质绝大多数的人概述1ICHQ3A(R2)新原料药中的杂质ICHQ3B(R2)新制剂中的杂质ICHM3(R2)药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究EMA《遗传毒性杂质限度指导原则》关于主要杂质定性和控制的指南ICHM7为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制目的：提供使用框架，以应用于这些诱变杂质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行了控制。强调：在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面人用条件下，给

2、出对原料药或制剂中残留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议补充概述1何为基因毒性杂质、诱变杂质（GenotoxicImpurities，MutagenicImpurities）？基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，GenotoxicImpurity，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。在以DNA反应物质为主要研究对象的体内体外试验中，如果发现它们对DNA具有潜在的破坏性，及可称之为基因毒性。如果有足够后续试验，可由单独的体外试验结果，可以对它的体内关联性进行评估。若缺乏这些信息时，体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱

3、变剂和致癌剂。----摘自EMA《毒性杂质限度指南》为何重点研究基因毒性杂质？基毒杂质特点：很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。适用范围2研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂的杂质已上市药物的批准后申报，已经之前已批准上市的制剂中同原料药生产的另一制剂的新上市申报原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准增加指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响首次用于药物中的、化学合成的辅料中的杂质生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射

4、药物、发酵产品、草药制品和动物/植物来源的粗品ICHS9中所定义的晚期癌症指征用原料药和制剂已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料药物包材中的可浸出杂质通用原则3在EMA《遗传毒性杂质限度指导原则》中引入了可接受风险的摄入量，即毒性物质限量，或毒理学关注门槛（TTC，ThresholdofToxicologicalConcern）这个概念。设置了限度值TTC(1.5μg/day)，即相当于每天摄入1.5μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小于十万分之一）。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。

5、TTC是一个风险管理工具，采用的是概率的方法。TTC不能被理解为绝对无风险的保障。有些结构基团被识别为具有较高的效价，即使摄入低于TTC水平，从理论上来说也可能会导致显著癌症风险黄曲霉素N-亚硝基化合物烷基-氧化偶氮基化合物“关注队列”线性外推举例：类似于TTC计算方法环氧乙烷计算：根据致癌效应数据库，环氧乙烷的TD50为21.3mg/kg体重/天（大鼠）和63.7mg/kg体重/天（小鼠）。在计算可接受摄入量时，采用了较低的大鼠值（即更保守）。计算十万分之一概率致癌剂量，将该值除以50,000：21.3mg/kg÷50,000=0.42μg/kg.计算人类每日总摄入量：0

6、.42μg/kg×50kg体重=21.3μg/人/天。因此，永久性每日服用21.3μg环氧乙烷对应理论致癌风险为十万分之一是环氧乙烷作为药品中的杂质时可接受的摄入值。3通用原则单个杂质的可接受日总摄入量治疗期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年到终生日总摄入量（μg/天）12020101.5治疗期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年到终生日总摄入量（μg/天）12060305多个杂质的可接受日总摄入量已上市药品要考虑的问题44.1上市后变更—原料药研发、生产和控制包括：合成路线、试剂、溶剂、工艺条件发生变更时，诱变性杂质对潜在风险影响的评估原则：1、是否有新的诱变性杂质

7、产生；2、受变更影响的步骤中已知诱变杂质含量是否升高3、上游步骤中的已知诱变性杂质是否升高不建议：对不受变更影响的杂质重新评估不需评估：1、原料药、中间体或起始物料的生产场所发生变更2、原料供应商发生变更4.2上市后变更—制剂研发、生产和控制包括：制剂（如：成分、生产工艺、剂型）发生变更时原则：1、所有新的诱变性降解产物2、已有诱变性降解产物更高的可接受标准不建议：原料药未发生变更不需评估：制剂生产场所变更已上市药品要考虑的问题44.3上市后药品临床使用变更已上市药品临床应用变更拒收情节包括：重新评估诱变杂质限度时