搅拌生物反应器的放大

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1、一、前言一种新的生物技术产品从实验室到工业生产的开发过程中，会遇到生物反应器的逐级放大问题，每一级约放大10～100倍。此外，生物反应器的发展趋势之一是向大型化发展，以提高劳动生产率和降低生产成本，因此对成熟的生物技术产品也存在一个反应器放大的问题。生物反应器的放大，表面看来仅是一个体积或尺度放大问题，实际上并不是那么简单。我们可以在细胞培养或以游离活细胞为生物催化剂的发酵过程为例进行说明。设想在细胞培养反应器或发酵罐中的每一个细胞都看成是一个微型反应器，它们都单独承担着异化和同化作用。欲使整个反应器处于最优条件下操作，必须要

2、使反应器中每一个细胞都处于最优环境之下，不然就达不到整体的优化。要做到这一点，首先要使反应器中每一个微单元流体的营养物质和溶解氧浓度、流动情况都是相同的，即处于高度均一的情况，并要求反应器中的细胞年龄也相同。在实际情况下物质存在着浓度分布，流体存在着速度分布、细胞也存在着细胞龄的分布，甚至还存在着个体的遗传性能的变异。在生活实际中常会有这样的经验，小容器的内含物的混合要比大容积方便得多，何况是要达到分子水平的混合。因此说有关反应器的放大存在的难度是很大的，亨弗莱教授曾说过：“与其说反应器放大是一门科学，还不如说是一种技巧。”“

3、到目前还是一个卡脖子的问题，但不能说我们无所适从，无能为力了；因为反应器设计的不足，可以用改变工艺条件和进行过程控制的手段加以弥补。”反应器的放大通常有两个层次。一个是现有系统的放大、现存规模放大,例如从小厂到大厂、从中间工厂到生产工厂等。另一个层次则是在实验基础上建立新系统的原型。二者间区别在于前者已有现成模式,而后者只有实验室结果,因此后者要困难得多。在放大过程中有三个主要的因素必需透彻地予以研究:热力学关系、微观动力学、传递现象。从理论上说,前两者与放大无关,但在实际过程中能量及质量的转化仍密借助于传递过程,所以也要受放

4、大的影响。另一方面,微生物的生长还与流体的剪切力密切相关。传递现象在生化反应器中主要依赖两个因素,即流动与扩散或对流与传导。与此有关的次生现象,即流体的混合、剪切、传质、传热及宏观反应速度等,这些在放大过程中都可能是重要因素。一般对现有生物过程的放大多采用把反应器数目加多而不是把设备体积扩大的保守方法,对于从实验室建立反应器原型的过程还是依赖中间试验。由于人们在长期的生产实践中已积累了丰富的经验,有关模拟放大的理论也在不断发展与完善。二、搅拌生物反应器(StirredBioreactor一SBR)的放大1、概述.尽管目前已开发

5、出许多新型生物反应器，但由于搅拌生物反应器的灵活性、操作方式的多样性，特别是涉及高粘度非牛顿发酵液，其更有独特的优点，因此其在生物技术实验室及整个发酵工业领域仍占据统治地位，这种情况在最近的将来也不会改变。SBR的规模在微生物发酵、动物细胞培养和植物细胞培养中已分别达600m3、1.5m3和75m3。SBR应用如此之广泛，但没有多少研究工作考察搅拌釜中非牛顿发酵液的热量、质量和动量传递的非均匀性对菌体细胞生长代谢的影响。因此直到最近，有关SBR的设计与放大仍然是基于40年代中期由Cooper、Fernstrom和Miller(

6、杜邦公司)及Rushton和Oldshue(混合设备公司)所开发的方法。随着生物工程高新技术的发展，菌种(包括基因工程菌)不断改进，对氧传递要求更高，同时还要求降低搅拌能耗和剪切，这就对SBR提出了更高的要求。面对这一挑战，国际上许多著名学者开始对SBR进行更加深入细致的研究，就连Oldshue也站在这一研究的前列。近10多年来，在搅拌生物反应器的混合、结构模型及放大等方面取得了很大进展。搅拌生物反应器(SBR)的放大一般是在模型罐的基础上，以放大罐与模型罐几何相似为前提，某些关键性参数相等为准则进行的，其放大方法有半数学模型

7、法，因次分析法、近似法则法(RulesofThumb)及尝试误差法。由于研究者选择不同的参数和方法，放大结果亦不尽相同，且各有各的成功实例，一般都存在局限性，缺乏普遍性。目前文献上常见的发酵罐模拟放大仍以近似法则与因次分析相结合为主图。这种方法的理论和推理是:假定发酵罐内的混合是充分的，罐内温度梯度很小，可视为恒温系统。机械搅拌通风发酵罐的模拟放大除几何放大外，着重要解决的问题是搅拌功率消耗、搅拌转速及空气流量和发酵热量的转移等问题：（1）搅拌桨生物反应器所配备的供搅拌用的电机装机功率，大致根据2～3KW/m3（反应液体积）来

8、估计。若要合理地确定搅拌桨的个数（同一搅拌轴上）以及转速和直径，应进行必要的计算，此处不再详述。（2）在生物反应器中，氧的传递速率要满足细胞对氧的摄取速率，并使反应器中溶解氧的浓度CL要维持在一定水平上。这就是说，在稳态情况下，供氧与需氧间存在下列关系：KLa(C*-CL)=