仿制药质量一致性评价工作

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1、谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com口服固体制剂背景介绍与技术要求《仿制药质量一致性评价工作》请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药品安全｀十二五‘规划的通知”。其中最受瞩目的就是将开展“仿制药一致性评价工程”。原文如下：全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药

2、品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）本人工作经历与行业成长史的融合★1998年~至今硕士研究生毕业后在本所工作经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”十分了解行业行业现状……在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药开发中出现的种种乱象疑惑不已、对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申

3、报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中出现的一些技术缺失……(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来！关键就看设定的检测法/检测指标是否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（引申至该国口服固体制剂的市场抽查）(3)其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的评价”。（该国注射

4、剂仿制药很少，无必要进行）。此次，秉承“他山之石、可以攻玉”理念，我国基本上效仿日本作法。不同来源的同一药品间生物利用度差异A药厂/原研制剂疗效差B药厂/仿制制剂疗效好制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣关键、核心对固体制剂的关注点与着眼点：★疗效才是硬道理★★即生物利用度★（这才是制药行业作为高科技产业的核心体现）！客观看待安全性（杂质仅是锦上添花）！只有溶出度/释放度才是☆这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间

5、点、一个限度的测定！☆该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！溶出度核心理念★多条溶出曲线是——口服固体制剂的“指纹图谱”！★“多条溶出/释放曲线的测定”(1)可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证。(2)可用于固体制剂药物研发，降低BE试验风险。(3)可用于批间样品稳定性、均一性的质量评价。(4)可用于各类变更的评价。(5)可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。环境（用pH值表达）蠕动强度（虽年龄增

6、长、减弱）人体消化道中最为关键的两个参数人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)<3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内

7、）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。02461000246中年妇女0.6A药厂产品B药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系——引申至转速比较溶出度试验不同患者体内生