肾病综合征新进展综述ppt课件

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1、JASN:肾病综合征新进展综述温州医科大学附属第二医院金领微临床上把具有大量蛋白尿（>3.5g/24h）伴有低白蛋白血症、水肿、高脂血症（高甘油三酯血症及高胆固醇血症）及脂质尿等表现的一类疾病称之为肾病综合征（nephroticsyndrome，NS）。一些原发性肾小球疾病（如微小病变性肾病[MCD]、局灶节段性肾小球硬化[FSGS]以及膜性肾病等）以及系统性疾病（如糖尿病、系统性红斑狼疮以及淀粉样变性）都可以表现为肾病综合征。虽然病因各不相同，但这部分患者在病理生理、临床表现、并发症、治疗等方面具有一些共同特点。对这些「共性」的研究一直是肾脏病学者关注的热点。一直以

2、来，我们的教科书上对于肾病综合征的诊断标准几乎没有太大变化：①大量蛋白尿：>3.5g/d②低白蛋白血症：<30g/L③水肿④血脂升高其中的①②两项为诊断必须蛋白尿关于大量蛋白尿的标准，目前采用的是成年人要超过3.5g/d，但是对于儿童，肾病范围的蛋白尿定义为尿蛋白排泄率>40mg/h/m2（国内一般按50mg/（kg·d）计算）肾病综合征的临床表现中最核心的始动因素是大量蛋白尿，其他所有的临床表现都是在蛋白尿达到一定程度（阈值）之后方才出现。教科书上，关于肾病综合征这几点（大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症）的发病机制很多年都没有太大变化。事实上，在过去的几十年中

3、，对上述各个表现的研究都取得了一定的进展。来自伯明翰Alabama大学的SumantS.Chugh教授结合肾病综合征最新的一些研究成果，着重阐述了蛋白尿形成的分子基础及其和其他临床表现之间的内在关系、肾病范围蛋白尿阈值、高甘油三酯血症的发病机制等。基于这些研究成果开发出来的治疗手段，已经成功的应用于蛋白尿的治疗，效果显著，让我们一起来分享这篇文章。蛋白尿书上讲蛋白尿的形成主要和肾小球滤过膜的分子屏障以及机械屏障受损、对蛋白质通透性增加有关。但这个已经不能满足日益增长的实际需要。目前对于蛋白尿的研究已经深入到了分子层面，足细胞的损伤及异常是导致蛋白尿的关键因素，这一点已

4、经基本得到共识。足细胞表达的部分基因直接或间接参与了蛋白尿的形成。按这些基因表达的蛋白质可分为：裂孔膜相关蛋白、细胞基质界面相关蛋白、细胞骨架相关蛋白、足细胞表面蛋白、转录因子以及足细胞分泌蛋白（经典的分法是：裂孔膜蛋白、顶膜蛋白、骨架蛋白以及基底膜蛋白）。有意思的是，不同来源的脂肪组织表达并不一致：Angptl4只在内脏脂肪组织表达，而在皮下脂肪组织和乳房脂肪组织不表达。Angptl4蛋白参与人体中许多病理生理过程，包括脂质代谢、糖代谢、肿瘤等，在本文我们重点关注的是其对于脂质代谢以及蛋白尿的作用。人Angptl4基因位于19p131，有7个外显子，编码包含40

5、6个氨基酸的糖蛋白，蛋白的相对分子质量为45-65kDa。Angptl4蛋白具有分泌型的信号肽结构，包括N端螺旋卷曲的四级结构（nAngptl4）和c端纤维蛋白原样结构域（cAngptl4），还有三个能被唾液酸化的糖基化位点。体内的Angptl4蛋白主要以全长和截断蛋白两种形式存在，截断蛋白的分泌具有组织依赖性，肝脏分泌的是截断的nANGPTL4，脂肪组织分泌的则是全长蛋白，它们的基础表达水平因人而异。全长Angptl4蛋白可以水解成nAngptl4和cAngptl4。上述两种截断蛋白形式是Angptl4蛋白在体内发挥重要生理功能必不可少的，例如，抑制LPL的主要是

6、nAngptl4，而cAngptl4则和整合素β1、β5以及胞外基质蛋白相互作用。Angptl4的表达受多种因素影响，包括禁食、缺氧、热量限制、摄入非酯化脂肪酸、怀孕和哺乳、TGF-β、PPAR-α激动剂（非诺贝特）、PPAR-γ激动剂（曲格列酮）、HIF-1α激动剂（NiS04）、糖皮质激素（地塞米松）、PKC激动剂（PMA）、血管紧张素受体阻断剂（缬沙坦）、生长因子VEGF等。Angptl4在肾病综合征中的作用主要来自对MCD的研究。有几个有意思的现象：①通过基因转染使鼠足细胞特异性高表达Angptl4，经过一段时间后发现尿蛋白明显增加，肾组织行病理检查提示MCD

7、样改变，GBM电荷减少，免疫电镜提示Angptl4穿过基底膜从足细胞（外）向内皮方向沉积（内）。②MCD患者足细胞、外周血、尿液中的Angptl4均升高。③通过转基因技术使鼠脂肪组织特异性高表达Angptl4后，此时虽然外周血Angptl4是升高的，但是不会出现蛋白尿，肾脏病理检查也基本正常。而足细胞分泌的另外一个和蛋白尿有关的蛋白是血管内皮细胞生长因子，主要参与了人血栓性微血管病（TMA）的发生。除足细胞分泌蛋白外，血浆中可溶性尿激酶受体浓度升高也参与了FSGS的发病。足细胞分泌的蛋白（如Angptl4）可以「横穿」GBM，和肾小球内皮细胞表面的「