解除绝症的武装（五）：阻止病毒复制

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1、解除绝症的武装（五）：阻止病毒复制　　[4]阻止病毒复制　　广义上讲，有两种方法可以在HIV病毒进入细胞后阻止其复制：防止病毒基因的复制，或防止病毒蛋白的产生。很多早期发现药物的努力都集中在第一种方法上。到1985年左右，防止HIV病毒基因复制的药物研究让科学家们认识到了腺嘧啶脱氧核苷，一种逆转录酶抑制药物。该药物很多年前开发出来用于抗癌治疗，但未能获得成功。简单地说，AZT可以防止HIV病毒蛋白酶逆转录酶将病毒RNA转换为DNA.因此在短时期内，AZT似乎可以有效减缓病毒复制和防止病情恶化；之后几年，很

2、多科学家都努力向着开发出更多类似药物的方向前进。　　HIV病毒微粒示意图描述了RNA和中间的逆转录酶以及病毒表面特有的病毒蛋白质。蛋白酶抑制剂就是用于终止或防止这些病毒的形成，从而防止HIV微粒发育成熟和复制。　　但也有一些科学家开始试图抑制病毒蛋白的产生，试图另辟蹊径。他们开始着眼于HIV蛋白酶，并开始研究如何从复合蛋白质前体中分离出单个的蛋白质。基于防止病毒蛋白质的分离就可以完全阻止病毒复制或产生受到弱化的后代的推理，一部分学术界和产业界的研究人员开始设计一种可以有效遏制HIV蛋白酶的制剂。　　这种拼

3、命的努力进展不快。与此同时，从英国Wellcome研究实验室的BrendanLarder和GrahamDarby和SanDiego加利佛尼亚大学的DouglasRichman那里传来了令人沮丧的消息：在服用AZT的艾滋病患者中，HIV病毒在不到一年的治疗后便会产生抗药性。没有了AZT，医学界实际上就失去了抵抗艾滋病的武器。但一部分临床医生认识到病毒可能对于任何一种单独使用的药物都会产生抗药性，于是他们提出了使用“鸡尾酒药物疗法”的概念。这种设想就是将不同的药物用来抑制病毒连续复制环节中的多个不同阶段。病人

4、同时使用多种药物，估计多种药物的综合治疗可以更加有效。　　当时能用于“鸡尾酒疗法”的药物只有AZT和相关药物，都属于逆转录酶抑制剂。但HIV蛋白酶的研究人员现在认为蛋白酶抑制剂可以起到有效的补充作用。令人感到鼓舞的是，在HIV蛋白酶方面出现了很多迅速而重大的突破。20世纪八十年代中期，科学家证明了逆转录酶病毒同天冬氨酸蛋白酶，包括胃蛋白酶和高血压蛋白原酶有着相同的氨基酸序列。这个发现使得研究人员推测，HIV可能也利用天冬氨酸蛋白酶来合成蛋白质。1986年，多个独立工作的小组分离出了HIV蛋白酶基因，并证实

5、了这种假设。到1988年，IrvingSigal和一个在Merck的小组使用新的基因技术制造出了变异的HIV蛋白酶，并展示了这种功能弱化的蛋白酶可以同其它逆转录蛋白酶一样，迫使病毒只复制产生发育不成熟的病毒后代，从而无法感染免疫细胞。　　在接下来的几年中，研究人员第一次了解到了HIV蛋白酶的真实结构。1989年，两个不同的研究小组，Merck的ManuelNavia和其同事及马里兰州的Frederick癌症研究中心的AlexanderWlodawer和同事们测定了HIV蛋白酶的三维结构。他们观察到，HIV

6、蛋白酶同胃蛋白酶和高血压蛋白原酶一样属于天冬氨酸蛋白酶，但个体要小得多，并由两个同样的蛋白质链组成。这两个蛋白质链在一起就如同核桃的两半，而蛋白酶的活性点就在两个半壳的中间。[1][2][3][4][5][6][7][8]