中药药理毒理研究技术规范若干问题的探讨

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1、中药药效毒理研究技术规范若干问题的探讨北京中医药大学中药学院中药药理系孙建宁教授中药药效评价的现状与探索中药新药的基本要求是安全、有效、可控和稳定。侯选样品-------药效学---------侯选药物毒性研究药效学研究的基本目的（一）通过药效学研究确定有效性是否有效、作用的强弱、优缺点和特色，确定有无开发前景。重视前期药效的筛选，力求得到较准确的药效评价。设法找出主要药效学的特点、有效作用剂量范围（量效关系）、有效作用时间长短（时效关系）。（二）提高临床疗效应充分运用现代科学特别是现代医学的理论、方法和手段，制定科学、严密、具有中医药特点的试验计划，建立与临床相符的“病”“症”

2、或“证”相似的动物模型与指标，对新药的有效性作出科学的评价。药效研究参考资料:1、中药新药研究指南（药学药理学毒理学）中华人民共和国卫生部药政管理局，1994：66-672、中药新药研制开发技术与方法王北婴、李仪奎主编上海科学技术出版社2001.123、中药复方研究思路与方法（2004年出版）4、中药药理研究方法学陈奇主编人民卫生出版社（1993年版、新版待出）5、中药药理方法学李仪奎主编上海科学技术出版社19916、国内外研究论文二.药效学研究的基本要求试验负责人受试药物研究单位实验动物试验记录统计处理三、药效学研究的方法及注意事项1、实验设计符合中药特点；符合国家新药研究申报的

3、有关规定；随机、对照、重复重视中药复方配伍规律性的研究:(1)单味研究法(2)药对研究法(3)药物组间关系法(4)撤药分析法(5)聚类分析法(6)正交设计法(7)正交t值法(8)均匀设计法(9)量效关系法撤药分析法:从复方中撤出一味或一组药进行实验黄芩汤:黄芩、芍药、甘草、大枣结果：减黄芩显著影响药效，分别减芍药、甘草、大枣变化不大。说明君药在全方中起主导地位。均匀设计法：按均匀设计表安排，实验次数与各因素所取水平数相等。如治疗感染复方（五种中药X1、X2、X3、X4、X5）。根据因素与水平，选用U11表设计，结果算得回归方程，有显著性意义，从标准相关系数可看出药物（抗炎）作用大小

4、，进行优选。量效关系法：四君子汤：党参、白术、茯苓、甘草1：1：1：0.5巨噬细胞吞噬功能增强，调整甘草到1/3，功能减弱。当归补血汤:黄芪、当归5：1免疫增强作用，调整黄芪剂量（1/2、2、4倍）均作用不明显。2、动物选择种类：实验常用小鼠和大鼠、豚鼠、家兔、狗品系动物等级：二级动物即清洁动物（CL）性别：一般试验选用雌雄各半动物。数量：一般小鼠不得少于10只，大鼠为8只，猫、狗为4只以上3、方法的选择（一）根据主治，参考功能，选择试验方法针对性强、重点突出、主次分明。如缺血性中风:1．增加缺血区脑血流量2．神经细胞的保护治疗中药治疗缺血性中风主要药效学研究方案（一）对脑缺血试验

5、选用大鼠大脑中动脉血栓模型(middlecerebralarterythrombosis,MCAT)和双侧颈总动脉阻断致不完全性脑缺，观察连续给药2-3天对局部脑缺血和不完全性全脑缺血性损伤的保护作用。(1)大鼠神经症状检测：根据改进的Bedorson等人的分级打分法记分。(2)对MCAT大鼠脑水肿的影响：分别称量脑缺血侧和非缺血侧脑组织湿重和干重，以脑水含量百分比为指标。(3)药物对MCAT大鼠脑梗塞范围的影响：采用TTC染色法，以梗塞组织重量占总脑重量的百分比为指标。(4)生化指标:包括能量代谢和毒性产物，如三磷酸腺苷（ATPase）、磷酸肌酸（Per）、乳酸（LA）、乳酸脱氢

6、酶（LDH）、自由脂肪酸（FFA）、脂质过氧化物（LPO）、兴奋性氨基酸（EAA）及基因表达等。(5)药物对模型大鼠脑组织病理改变的影响：采用HE染色和尼氏体染色法，以病理切片尼氏体数量和神经细胞形态为指标。（二）血流动力学试验采用麻醉犬进行试验，用电磁流量计测颈内动脉血流量，脑血管阻力、血压、心电图和心率，观察受试药物对脑血管及脑血流量的影响。(三)毛细血管通透性试验：试验用大鼠，采用比色法观察药物对伊文思蓝等染料通透性的影响。（四）抗血栓形成试验和溶栓试验（1）大鼠动-静脉旁路血栓形成试验：以血栓湿重和干重为指标。（2）溶栓试验：体外试验（血清药理）新鲜血块溶解试验：指标为给药

7、前、后血块重量并计算血块溶解百分率。（五）血小板聚集试验：实验用大鼠或家兔，观察受试药物对ADP、胶原所致血小板聚集的抑制作用。（六）药物对血液凝固性的影响：凝血时间、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT）。（二）采用能够反映中药特点的试验方法及动物模型抗病毒感染中药复方研究实验设计急性感染期用药1、对病原体的抑制作用2、对症治疗退热作用抗渗出抗炎作用抗肺纤维化作用抗多脏衰作用（1）感病毒所致小鼠肺炎的保护作用；选择流感病毒肺炎模型，以