当代avermectin粗粉的结晶工艺探究和杂质分析

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1、当代Avermectin粗粉的结晶工艺探究和杂质分析：刘吉季清荣常志东，谢智张贵峰申淑锋孙兴华雷超刘会洲【Avermectin；,高效液相色谱；,质谱；,杂质；,结晶：采用高效液相色谱(HPLC)电喷雾串级质谱(ESIMSMS)的方法对avermectin粗粉中的杂质进行定性分析。确定了主要杂质成分为：和B1a结构相类似的B1b、A1a、A1b、A2a、A2b、B2a6个组份，其中A1a、B1b、B2a多次结晶也不易往除。随后考察了avermectin粗粉在甲醇、乙醇、正丁醇和丙酮中的重结晶，甲醇和正丁醇对杂质的往除效果更好；乙醇和丙酮相当，但对

2、杂质往除的选择性不同。：Avermectin；高效液相色谱；质谱；杂质；结晶StudyonthecrystallizationofavermectincrudepopuritiesanalysisABSTRACTAvermectincrudepopuritiesanceliquidchromatography)ESIMSMS(electrospraymassspectrometrymassspectrometry).MainimpuritiesincrudepoilartoB1ainstructure.TheseparationofA1a,B1b

3、andB2ailarstructurestoB1a.Recrystallizatonusingmethanol,ethanol,nbutanolandacetoneassolventsethanolandnbutanolpurities.Theimpuritiescouldbeselectivelyseparatedusingmethanoloracetone.KEYassspectrometry;Impurities;CrystallizationAvermectin是十六元大环内酯类抗生素，具有很强的杀虫活性，是一种良好的杀螨虫、昆虫和寄生虫

4、的药物，可以用于人、畜和农作物［1］。作为杀虫剂，avermectin具有高效性和广谱性，它可以同时驱杀几乎所有的线虫类、昆虫类和螨虫类寄生虫，且一次用药能达到80%～100%的驱净率［2，3］。Avermectin的残毒低，有很好的杀虫选择性，是一种良好的大面积控制害虫的杀虫剂［4］，也是生产多种药物的原料，改造多产生在侧链，如C4"、C5和C25［5］。已商品化的衍生物有很多种，如：ivermectin(IVR)、emamectin(EMA)、doramectin(DOR)、moxidectin(MOX)、eprinomectin(EPR)等

5、。Avermectin是由除虫链霉菌Streptomycesavermitilis产生的一组大环内酯类物质，包括结构相似的8种自然组分［6］。根据C5位上取代基不同，C22和C23之间的单双键差异及C25位上取代基的不同，分别用A、B；1、2；a、b组合表示(结构式见图1)，B组分药效较A组分强，B1组分较B2组分强，B1组分中AvermectinsR1R2XYA1aCH3C2H5CH=CHA1bCH3CH3CH=CHB1aHC2H5CH=CHB1bHCH3CH=CHA2aCH3C2H5CH2CH(OH)A2bCH3CH3CH2CH(OH)B2a

6、HC2H5CH2CH(OH)B2bHCH3CH2CH(OH)图1自然Avermectins的化学结构［3］又以B1a药效更好一些［7］。所以avermectin的提纯一般针对B1a组分。Avermectin是胞内产物，其生产工艺包括发酵、浸提、浓缩结晶和重结晶提纯。其中结晶是avermectin纯化工艺的关键，目前产业上需多次结晶才可得到较好的产品。文献中已有对avermectin结晶工艺的探究报道［8］，但主要是从结晶的宏观条件和设备标准上开展的，从分子标准上对影响晶体纯度的杂质未进行具体探索。由于avermectin一次结晶中杂质含量较高，成

7、分复杂，因而探究结晶中的杂质成分以及结晶对不同杂质的往除状况，对avermectin的纯化工艺探究有重要意义。本文定性分析avermectin结晶中的杂质成分，从分析avermectin结晶中杂质的角度，对不同结晶工艺进行了比较，分析各种杂质分离难易的原因，发现结晶溶剂对avermectin结晶中杂质的往除有选择性，为avermectin生产工艺提供理论依据。1材料方法1.1材料Avermectin结晶粗粉(产业级)和avermectin精粉(含B1a：9362%，面积回一化法)均由华北制药团体爱诺有限公司提供。甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮均为分析纯

8、，购自北京北化精细化学品有限责任公司。1.2方法1.2.1Avermectin一次粗粉的重结晶选用冷却结晶方法，实验装置图参见文献［9］