维持治疗对晚期非小细胞肺癌临床疗效的系统评价

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1、山东大学硕士学位论文符号说明5山东大学硕士学位论文6山东大学硕士学位论文维持治疗对晚期非小细胞肺癌临床疗效的系统评价1．前言专业：硕士研究生：导师：肿瘤学瞿潇刘奇教授1．1晚期非小细胞肺癌临床治疗研究进展目前，不论是发达国家，还是发展中国家，肺癌已成为肿瘤相关性死亡的首要原因。根据最新的全球肿瘤统计数据，在全球肿瘤新发病例中，17％为肺癌；而在肿瘤相关死亡人数中，肺癌占据了23％【11。在肺癌患者中，有超过85％的病人为非小细胞肺癌(non．small．celllungcancer，NSCLC)【2，31。然后，由于肺癌早期的症状不明显且没有特异性，大多数病人在诊断时就已经是晚期(目

2、前，根据最新分期，有恶性胸腔积液的IIIB期病人归入IV期，均为晚期病例)14，5。。目前对非小细胞肺癌的标准治疗方案是以铂类药物为基础的双药化疗。迄今，已有多项研究证实铂类为基础的双药化疗方案与安慰剂或最佳支持治疗(bestsupportivecare，BSC)相比能显著延长患者的无进展生存期(progressionfreesurvival，PFS)及总生存期(overallsurvival，OS)06，7

3、。经过近年的研究，尽管肺癌的治疗方法已经展现了长足的进步，患者的生存期有了一定程度的延长，但是肺癌患者的总生存期仍旧不尽如人意【8J。目前常规使用的一线或二线化疗方案，对总生存

4、期及无进展生存期的延长已达平台期，很难再有大的进展。含铂类药物的双药化疗仍然是进展期NSCLC的标准一线治疗方案；目前，多项临床试验提出，在铂类双药化疗的基础上联用贝伐珠单抗对非鳞癌、无咯血及脑转移患者有一定受益。在相关的临床试验中，ECOG4599具有划时代意义，在这项临床试验中，研究者比较了贝伐单抗联合紫杉醇／卡铂与单纯紫杉醇／卡铂治疗晚期NSCLC，研究证实联用贝伐单抗组总体生存优于单纯化疗组，而不良反应没有明显的增加【91。尽管这项临床试验设计已经非常完善，但因为纳入人群中没有肺鳞癌患者，且联用化疗方案单一，因而这种联合方案对7山东大学硕士学位论文肺鳞癌患者是否有效，能否联合

5、其他标准一线治疗方案使用，低剂量贝伐单抗应用是否有效等问题，在该研究中没有得到证实。为解决这些问题，另外一项临床试验，AVAILIII期临床研究对此项临床试验中没有探讨的问题进行深入研究，认为低剂量贝伐珠单抗对晚期NSCLC也有效，并且可以与其他一线化疗方案联合使用【10】。Manegold等进行的一项研究证实贝伐珠单抗半量(7．5mg／kg)和全量(15mg／kg)联合吉西他滨／J

6、顷铂治疗晚期NSCLC，均可以显著提高客观缓解率，延长PFS，两组间疗效无明显的差异，并且，不良反应并没有明显的增加，贝伐珠单抗最危险的不良反应——出血，发生率也在可接受的范围之内【ll】。近年来的研究

7、热点药物培美曲塞，是一种多靶点抗叶酸药物，属于第三代细胞毒性药物。目前有两项大型III期临床试验，对培美曲塞联合铂类制剂与标准一线方案进行了比较。研究结果证实，培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期NSCLC，疗效与吉西他滨／N铂方案相似，但毒性作用明显减轻，同时，两项临床研究的亚组分析显示非鳞癌的NSCLC患者从培美曲塞／JJi页铂方案治疗获得益程度显著大于吉西他滨／Jl顶铂方案【12'131。Grenberg等比较培美曲塞／卡铂与吉西他滨／卡铂一线治疗晚期NSCLC的疗效，与其他研究不同的是该研究以生活质量作为研究终点，研究证实培美曲塞方案与吉西他滨方案在主要疗效指标上相似，但培美曲塞组的

8、不良反应发生率显著低于吉西他滨，提示培美曲塞联合铂类制剂可用于晚期NSCLC的一线治疗，且有一定的可能性降低不良反应及提高生活质量【l制。另外一种铂类制剂奥沙利铂，最常用于治疗消化道肿瘤【l51。近期的ASCO上，一项III期临床随机对照研究指出奥沙利铂联合吉西他滨与卡铂联合紫杉醇一线治疗晚期NSCLC的疗效与安全性相当，且不良反应相似，提示含奥沙利铂的双药方案疗效可能与含卡铂相似Il6

9、。目前，对于NSCLC的标准二线化疗方案仍然是紫杉醇与培美曲塞单药化疗。之前的研究提示在二线治疗中，药物数量的增加只会增加毒副反应，而不改善总体生存。而对于二线治疗中新药的应用也没有停止研究，近年来

10、Kizakowski等进行了一项III期临床随机对照研究，证实了vinflunine(新一代抗微管药物)与多烯紫杉醇二线治疗晚期NSCLC在主要疗效指标上与多烯紫杉醇几无差别，但胃肠道不良反应等明显增加【17】。另外一项临床试验研究了培美曲塞500mg／m2与900mg／m2二线治疗晚期NSCLC，发现高剂量组对疗效提升不明显，但不良反应山东大学硕士学位论文较低剂量组有一定程度的增加【l81。上述两项研究对晚期NSCLC的治疗有一定的提示，比如新的细胞毒性