抗结核新药的研究进展

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1、抗结核新药的研究进展结核病(TB)是结核分枝杆菌(MTB)引起的慢性传染病。从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的出现，使TB防控形势日益严峻，故研发出具有独特作用机制、耐药性小的抗TB新药已迫在眉睫。目前，抗TB药物研发已取得较大进展，发现了一些前景广阔的新化学实体，笔者选取其中有代表性的几种化合物,简介如下。　　1硝基咪唑类　　1.1PA-824　　PA-824对敏感和耐药的MTB均有效，口服给药在动物模型中疗效很好，具较好的药动学特征。以小鼠对PA-824的毒

2、性进行研究发现，其产生毒性的阈值远高于MIC[1]。临床研究表明，其对肾功能无显著影响，以1g/d的剂量连续5d给药或0.6g/d的剂量连续7d给药均表现出良好的耐受性。PA-824与甲硝唑在结构上有部分相似,其作用机制是在菌体内被Rv3547、F420等因子还原而活化,从而抑制MTB蛋白质和脂类的合成。此外有报道其对处于休眠状态的MTB也有杀菌活性，提示有可能成为缩短疗程的有效药物[2]。　　1.2OPC-67683　　OPC-67683系霉菌酸合成抑制剂，体外研究表明，其对MTB标准株和临床

3、分离株均具较强活性(MIC为0.006～0.024μg／ml)，对敏感性和单药耐药性MTB标准株的活性明显优于对照药异烟肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）和PA-824。与RFP和吡嗪酰胺（PZA）联用时,3个月即可将小鼠肺部的MTB清除干净，研究还发现，该化合物与现有抗TB药物之间不存在交叉耐药[3],也不容易被细菌的细胞色素蛋白P450所修饰,是一种不错的抗结核备选新药。　　2吡咯衍生物类　　2.1BM-212　　BM-212是本类药物中具代表性的化合物。其对敏感和耐药的MT

4、B的MIC为0.7～1.5μg／ml，且BM212与目前在用的抗TB药无交叉耐药性。该化合物还对鸟分枝杆菌也表现出较好的活性；此外，在巨噬细胞组织培养模型中，发现BM212对细胞内的MTB也具有杀菌活性。　　2.2LL3858　　以BM-212为基础合成的LL3858是一个有潜力的新型吡咯类衍生物，其抗菌活性更高(MIC50为0.06μg/mL,MIC90为0.25μg/mL),在小鼠实验中,单独使用该化合物疗效好于INH,与一线抗TB药物联用的疗效比单用更好。　　3二芳基喹啉类(DARQs)　

5、　TMC207是DARQs类最具代表性的化合物，在体外有很强的抗MTB活性,MIC为0.03～0.12mg/L。其作用机制系抑制为MTB提供能量的ATP合成酶质子泵，致菌体ATP耗竭而杀菌。因其作用机制独特，故对MDR-TB同样具有活性。以小鼠模型进行的试验表明，TMC207疗效至少与RFP+INH+PZA联用相当。此外，研究表明，该化合物毒性小、安全性高，且其在体内持续作用的时间更长，能有效的治疗MDR-TB患者，并有可能将疗程缩短。　　4二胺类　　SQ-109是二胺类药物中最具有代表性的药物

6、，由于其结构和胞内作用靶位与EMB有所不同，因此是一类全新的抗MTB化合物。SQ-109可被MTB的CYP酶激活，诱导启动子Rv0341，从而抑制MTB细胞壁的合成。SQ109对MTB敏感菌株的MIC值为0.16～0.64μg/ml，与RFP有协同作用，对耐药菌株和胞内菌均有较好抗菌作用，其半衰期较长，可实现每周1次给药。　　5天然的新型抗结核化合物　　5.1硫内酯霉素(TLM)　　TLM是从诺卡氏菌分离出的硫内酯类抗生素,能够选择性地抑制MTB脂肪酸合成途径中的FabB、FabF与FabH酶，

7、从而抑制分支菌酸的合成。在体外具有广谱抗MTB活性,包括对INH耐药的菌株。口服吸收好,体内抗菌活性强,对MTB具有选择性。结构优选发现,此类化合物中5位取代能明显增强其抗菌活性[4]。　　5.2卡普拉霉素B　　由链霉菌属MK730-62F2分离出的全新结构抗生素，抑制MTB细胞壁的合成。对多重耐药的MTB，以及鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌均有良好活性，而对其他病原菌几乎无作用。在小鼠体内显示较好疗效，其静脉滴注>0.2g/kg时未显示毒性[5]，目前正在进一步研发中。　　6展望　　近年随着人们对结

8、核病的关注和研究者的努力，发现了很多具有抗TB活性的新化合物，同时，抗TB药物新靶点的发现，全新作用机制抗TB药物的筛选，都取得了可喜的成果，为进一步防控结核病奠定了基础。