肝脏去唾液酸糖蛋白受体的发现及其临床应用研究

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1、肝脏去唾液酸糖蛋白受体的发现及其临床应用研究肝脏去唾液酸糖蛋白受体靶向基因药物对肝脏疾病的治疗研究取得了突破性进展，下面是小编搜集整理的一篇探究肝脏去唾液酸糖蛋白受体应用的论文范文，欢迎阅读参考。　　肝脏去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoproteinreceptor，ASGPR)，最初由Ashain，CRD);CRD属于C型(钙依赖)凝集素的超家族，它能结合去唾液酸的非还原半乳糖残基和N-乙酰半乳糖胺，增加受体配体的亲和性，被认为是ASGPR最重要的部分[3]。　　2.基因：ASGPR能被传统的亲和层析法纯化。从兔肝分离出大小分别为40kDa和48kDa的蛋白质(比例2∶1)，而大

2、鼠肝脏则分别为42kDa，49kDa和54kDa(比例8∶l∶1)，仅人肝细胞和肝癌细胞中的受体分离纯化出单一蛋白，大小为46kDa。人HepG2细胞中有两种ASGPR蛋白(H1和H2)，它们的mRNA近似等量，并以(2～5)∶l的比例被翻译为主要和次要形式。氨基酸序列暗示H1亚基包含一段约40个氨基酸的N端胞质区，约20个氨基酸的跨膜区，约80个氨基酸的胞外茎区以及一段约140个氨基酸的CRD[4-5]。　　3.生理功能：ASGPR大量存在于肝细胞的质膜上，并且能被快速内化，这种特性赋予它清除血循环糖蛋白的巨大潜能，由此管理去唾液酸血清类黏蛋白(ASOR)的内稳态。ASGPR的天然配体由多

3、种半乳糖或半乳糖胺组成，包括脱唾液酸血清类黏蛋白、去唾液酸铜蓝蛋白、去唾液酸运铁蛋白[5]，ASGPR通过识别半乳糖残基或N-乙酰半乳糖胺而介导ASOR的清除，这一过程具有高度特异性。　　ASGPR的所有亚基都参与了结合配体的功能：在H2缺乏的条件下，H1能被正常运送至细胞表面但却不能结合ASOR，相反，仅有H2表达的ASGPR会被迅速分解，不会到达质膜;而H1亚基的表达是H2亚基有效转运至细胞表面的前提[4]。　　二、ASGPR参与相关肝脏疾病的发生发展　　ASGPR可在一定程度上反映有效肝细胞功能，在肝炎、酒精性肝病或肝癌等肝脏疾病发生时，其数量和活性均受到损害。受体介导的内吞作用可能是

4、毒性诱导肝损伤的一种新型机制，适当的ASGPR功能和数量能针对各种毒性介导的肝损伤提供保护[6]。根据ASGPR数量及活性的改变，还可预测术后肝功能代偿情况的准确率，李勤涛等[7]就应用ASGPR及临床指标建立了肝储备功能定量评估系统，对ASGPR进行了进一步探索。　　1.乙型病毒性肝炎：纯化HBV粒子能与HepG2细胞结合，通过阻断ASGPR的功能显着抑制两者结合。乙型肝炎病毒(HBV)preS1相关的病毒性膜结合位点附着于ASGPR，HBV由此通过ASGPR分子进入到人体的肝细胞中。胞膜上的preS1和ASGPR具有共同表达区域，它们的表达呈显着的相关性(Pearsoncorrlecti

5、on相关系数为0.776，P<0.0001)。这表明ASGPR可能是介导病毒进入宿主细胞的一个HBV结合伴侣[8]。Diao等发现ASGPR不仅能与HBV感染肝细胞，还能与其抗体在动物体内形成的复合物，诱发宿主体内的自身免疫反应，使急性乙型肝炎向慢性转化，加重组织学损伤[9]。外ASGPRH1亚基的CRD也是甲型肝炎病毒和马尔堡病毒的入侵位点[10]。　　2.慢性酒精性肝病：酒精相关的肝脏损伤进程与酒精诱导的ASGPR含量降低之间存在着密切关联。在先前的研究中对离体肝细胞进行酒精干预，大量ASGPR位点的内吞过程受到损害，从配体的结合、内化到分解，乃至受体的再循环能力都大大降低。在乙醇

6、饲养的野生型大鼠肝细胞中，ASGPR的配体结合、内吞和降解作用减少了45%～50%。慢性酒精干预减少了ASGPR特定的mRNA，使得ASGPR在数量上也大大降低。酒精饲养大鼠的肝细胞还增加了细胞凋亡的敏感性而促使细胞凋亡，最终发展成为脂肪肝[11-13。　　3.原发性肝癌：有学者利用组织微阵列技术探查了一个相对较大的样本含量，以检测ASGPR在正常肝脏和不同等级肝细胞癌中的表达模式和表达量。肿瘤样本中的总体表达模式比起毗邻的正常组织来说具有显着不规则性。ASGPR表达水平的免疫组化评分(H-score)显示，高分化肝细胞肝癌(HCC)的ASGPR表达水平与毗邻正常肝组织相似，而中等分化与低分

7、化HCC的ASGPR表达水平会降低，与毗邻的正常肝组织相比，差异具有显着性统计学意义[5]。有学者[14]认为ASGPR可能在淋巴细胞的生理调节中具有重要作用：T细胞介导的肝脏损伤敏感性在ASGPR缺乏大鼠体内有所增强，适当的ASGPR功能对T细胞介导的肝炎具有保护作用;GreTc标记的显像剂：Chang等[16]用高放射化学纯度合成和标记99mTc-MAMA-MGa(lMonovalentgalactosi