双靶标药物课件

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1、双靶标药物新药研究的两种模式自从20世纪80年代分子生物学介入新药研发的领域以后，新药创制的模式发生了巨大的变化，在此之前，研制新药和评价化合物的活性，主要是以动物模型、离体器官或组织以及细胞的生理学或表型变化为指标，观察生物体的宏观现象的变化作为新药的评价体系。其后，以研究正常组织与病理状态的蛋白质差异为切入点，开始了以生物靶标为核心的新药研发模式。以表型为基础的研究模式表型（phenotype）泛指有机体呈现的各种可观测的性质或特征，例如形态，发育，生化，生理性质以及行为等，起因于基因的表达或环境因素的影响或者两者之间的相互作

2、用。以表性为基础的药物研究，将机体、器官或组织作为研究对象，药物作为探针，观察与疾病相关的模型出现的生理效应，过去是先导物的发现与优化的主要方法，研制的起始点为化学所驱动。由于评价方法的限制，化合物的筛选数量有限，时间较长。在药物靶标被确定之前，大都采用这种模式。这种模式的优点在于，用整体动物或组织器官作宏观评价，犹如“生物平台”，在评价药效的同时，一定程度上还反映了药物的吸收、分布等药代行为和化合物的安全性，而且呈现的药效也是生理学的总体表现，所以有较高的成药效率。以生物靶标为核心的研究模式以生物靶标为核心的药物研究，认为大多数

3、的疾病的发生、发展与形成是由于某种蛋白的异常而产生的，纠正或调节异常蛋白功能趋于正常状态，有可能达到控制或治愈的目的。这种研发模式由于简便或快捷给人们带来了巨大的期望。随着表达和纯化蛋白技术的成熟化，引发了组合化学、高通量筛选和基于结构的理性设计，已成为新药研发的主要模式。近30年来，全球投入新药研发的经费剧增，但新分子实体（NME）的数量并没有相应增加，投入产出比失调，分析其原因是：第一，所选定的靶标未必或较少与疾病关联，缺乏临床数据或动物模型数据的支持；其次，离体的蛋白与机体中的蛋白所处的环境差异很大，例如体外实验是分子直接相

4、互作用，而体内蛋白所处的环境有血液、营养物和激素的供应以及反馈机制的调节，会减弱或缓冲药物对蛋白的作用；第三，疾病作为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如肿瘤、代谢性和CNS疾病等一旦形成就非常顽强和皮实，以致抑制单一靶标不能影响疾病的整体状态。双靶标作用的优势同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效果，多数的中枢神经系统和心脑血管的药物大都作用于多种受体靶标。奥氮平(olanzapine，80)对至少10个受体亚型的拮抗作用达nmol/L水平，最初被贬为“赖药”(dirtydrug)，却是世界销量领先的抗精神病药物。非甾体抗炎药阿司

5、匹林、降血糖药二甲双胍以及抗白血病药物伊马替尼(imatinib，81)等都是作用子多靶标的药物。多种药物组合治疗效果优于单一药物的治疗，也说明多靶标作用的优势。在不少情况下，作用于双靶标的药物要比高选择性的单一靶标的药物更优胜。两个药物同时作用于两个靶标，产生协同作用，表现为活性强度的增加或药效的提高。这种效果也可以在药物的不同剂量或浓度比例的组合下发生，Borisy等用实验方法设置不同组合的浓度与比例，得到浓度-效应的三维图，提示以不同浓度和比例的组合，都可产生增效的协同效果。双或多靶标药物的实现药物组合实现多靶标的作用为了达

6、到双靶标药物治疗目的，可有两种策略：一是将不同的药物作组合治疗，或组合成单一制剂，实现双靶标治疗，这是临床上普遍应用的方法；另一是作用于两个或多个靶标的单一化合物的策略，这是当今新药分子设计的活跃领域。多种药物的组合策略1.用药灵活，可以调节药物组分间的比例，并由此揭示靶标的分布、强度以及靶标的生物化学计量2.组合的药物治疗类型和化学结构非常广泛，速度快，投入低3.实现个性化给药，根据患者的药理遗传组学，调整不同的组方和剂量4.在临床证明单一药物有效、作用机理明确的基础上合并用药，因而成功的概率高5.可以实现序贯性给药，发挥最大的

7、治疗效果1.需要确证配伍的合理性2.要实现药效与药代在一个剂型中协调3.可能发生药物-药物相互作用4.要向药政部门论证合用的根据，需进行一系列对照试验，证明组合的药物及剂量的合理性作用于多靶标的单一化合物的策略1.是单一药物，研发过程与常规的新药相同2.用药方便，无组合用药的剂量和比例问题3.没有组合药物可能出现的药物-药物相互作用4.是新化学实体，避免知识产权的纠纷1.用理性设计的方法研发选择性作用于双靶标的药物较难2.用分子设计方法发现双靶标作用的先导物难，结构优化成有相同或相近的活性难度大，一个分子需要满足每个靶标的药效和药

8、代性质的要求3.无法实现序贯性给药双靶标药物的分类药物作用的靶标可以是两种不同受体，例如作用于G蛋白偶联受体(GPCR)的药物，由于GPCR在结构上、生化功能上甚至物理性质上有相似性，比较容易实现GPCR双靶标药物的设计。其配体为内源性胺，如去甲肾