第九章化学治疗药78

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1、第五节抗病毒药物AntiviralAgents理想的抗病毒药物能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。-至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。研究抗病毒药物难度较大因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制。某些病毒又极易变异。病毒繁殖过程示意图按化学结构抗病毒药物分类三环胺类金刚烷胺核苷类利巴韦林、阿昔洛韦其它类膦甲酸钠金刚烷胺类金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。1.盐酸金刚烷胺

2、AmantadineHydrochloride化学命名三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-aminehydrochloride抗病毒类典型药结构特征饱和的三环葵烷刚性笼状结构金刚烷胺盐酸盐抗病毒类典型药临床应用48hr内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效对称的三环状胺-可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞-也可以抑制病毒早期复制-阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入药效抗病毒类典型药抗菌谱有效预防和治疗所有A型流感毒株。对德国水瘟病

3、毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。-在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用。吸收与代谢口服吸收很好可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中t1/2为15～20hr约90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄尚无金刚烷胺的代谢产物的报道43211抗病毒类典型药Ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺化学命名1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide2.利巴韦

4、林三氮唑核苷，病毒唑利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素、间型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄。吡唑呋喃菌素间型霉素焦土霉素在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒

5、等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物。Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。临床应用广谱抗病毒药用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎对流行性出血热有效作用

6、机制体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出现艾滋病前期临床症状抗病毒类典型药构效关系氨甲酰基替换成脒基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活性，体内毒性降低5′-磷酸酯、3′，5′-环磷酸酯、2′，3′，5′-三乙酸酯也有一定的抗病毒活性核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基，抗病毒活性降低或丧失将1，2，4-三氮唑变成1，2，3-三氮唑，或对三氮唑环进行取代，抗病毒活性均降低或丧失抗病毒类典型药2′3′4′5′′Ribavirin的合成乙酰化2，3，4，5-O-四乙酰-β-D-呋喃核糖432

7、114523132544312酸催化缩合双（对硝基苯基）磷酸酯氨解432154231-（3，4，5-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基）-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺1-（3,4,5-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基）-1,2,4-三氮唑-3-甲酸酯利巴韦林抗病毒类典型药3.齐多夫定3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶化学命名Zidovudine又名叠氮胸苷缩写AZT商品名：克度；立妥威3′-Azido-3′-deoxythymidine抗病毒类典型药齐多夫定（Zidovudine）1964年首次合成。曾是一个抗癌剂，后来被证明具

8、有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（HumanImmuno-DeficiencyVirus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市。Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才