线粒体与2型糖尿病课件

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1、线粒体与2型糖尿病Chen-YuZhangMD,PhDStateKeyLaboratoryofPharmaceuticalBiotechnology,SchoolofLifeScience,NanjingUniversity,China糖尿病(Diabetesmellitus)是一类以长期高血糖为主要特征的代谢病。2型糖尿病是环境与遗传因素共同作用所引起的慢性复杂性状疾病，以胰岛素抵抗、胰岛b细胞功能障碍和全身代谢紊乱所导致的血糖持续升高为特征。线粒体损伤与胰岛素抵抗：在正常的生理状态下，细胞的能量代谢（糖代谢，脂代谢）是通过线粒体的作用而实现的。糖和脂肪在线粒体内氧化，产生

2、ATP，作为细胞功能所需的能量。线粒体损伤必然导致细胞功能缺陷。近来针对人类的磁共振光谱研究表明，细微的线粒体功能损伤可导致胰岛素抵抗和2型糖尿病发病。Petersen等人研究发现，健康无肥胖的老年人与年轻人的对照组相比，线粒体氧化活性的下降以及线粒体内三磷酸腺苷生成的减少与肌肉胰岛素抵抗正相关[20,21]。另有研究发现，在父母均为2型糖尿病患者，自身患有胰岛素抵抗的年轻病人中（这类胰岛素抵抗人群更易发展为糖尿病），也发现有相似的线粒体活性的降低以及肌细胞内脂肪含量的增加[22]。与对胰岛素敏感的对照者相比，胰岛素抵抗的研究对象体内1型肌纤维与2型肌纤维的比例更低。1型肌纤

3、维大多是氧化性的，与2型相比含有更多的线粒体[22]。可以想象，这些个体肌细胞线粒体的含量更少。2型糖尿病患者线粒体氧化酶的活性较低[23]这些患者NADH:O(2)的活性也较低[24]。这表明线粒体脂肪酸氧化磷酸化障碍导致细胞内脂肪酸代谢产物（酯酰辅酶A和二酯酰甘油）的增多，影响胰岛素信号转导通路，从而引起胰岛素抵抗。前沿进展1)线粒体上表达的蛋白的功能对线粒体功能的影响及对肝细胞功能的影响。2)原本不在线粒体上表达的蛋白，但在线粒体上形成蛋白功能复合物，进而影响线粒体功能和肝细胞功能。3)原本不在线粒体上表达，但通过调节相关基因如NRF1等从而调控线粒体数量和功能的蛋白。

4、4)线粒体蛋白组学的研究。From:LanginD.Diabetes,InsulinSecretionandthePancreaticBeta-Cell.NEJM345:1772-4,20011)线粒体上表达的蛋白的功能对线粒体功能的影响及对细胞功能的影响。From:Nature424,896-897(21August2003);Cellbiology:MetabolismmeetsdeathJULIAN DOWNWARD2)原本不在线粒体上表达的蛋白，但在线粒体上形成蛋白功能复合物，进而影响线粒体功能和肝细胞功能。3)原本不在线粒体上表达，但通过调节相关基因如NRF1等从而

5、调控线粒体数量和功能的蛋白。From:Cell.2003Nov26;115(5):629-40.Integratedanalysisofproteincomposition,tissuediversity,andgeneregulationinmousemitochondria.MoothaVK,et,al4)线粒体蛋白组学的研究。AUCP2specificinhibitorstimulatesinsulinsecretioninisolatedisletsandinvivo.Chen-YuZhangMD,PhDStateKeyLaboratoryofPharmaceutic

6、alBiotechnology,SchoolofLifeScience,NanjingUniversity,ChinaMitochondria:FuelATPUCP1:aMitochondrialUncouplingProteinHeatCloningofUCPHomologuesUCP2-Fleury,etal.,Nat.Genet.15,269,1997.Gimeno,etal.,Diabetes46,900,1997.UCP3-Boss,etal.,FEBSLett.408,39,1997.Vidal-Puig,Solanes,Grujic,etal.,BBRC23

7、5,79,1997.Gong,etal.,JBC272,24129,1997.Larkinetal.,BBRC240,222,1997.Matsudaetal.,FEBSLett.418,200,1997.Liuetal.,Gene207,1,1998.AminoAcidSequenceIdentitytoUCP1UncouplingProtein-1100%UncouplingProtein-256%UncouplingProtein-356%BMCP134%DicarboxylateCarrier3