医学课件《医学遗传学》网络课程_1

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1、更多医学精品尽在医学吧http://www.docin.com/rayshiu《医学遗传学》网络课程主讲人：郭奕斌中山医学院医学遗传学教研室第六章、线粒体遗传病32021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****第二节、线粒体基因突变的类型一、碱基突变1、错义突变：发生在编码区内，如Leber遗传性视神经病，神经肌病等。2、蛋白质生物合成基因突变：多为tRNA基因突变，如MERRF综合征，MELAS综合征、心肌病等。42021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****二、缺失、插入突变：多为缺失且

2、多为mtDNA的异常重组或复制过程的异常滑动，如KSS综合征，眼肌病。三、mtDNA拷贝数目突变：拷贝数大大低于正常，少见。如乳酸中毒、肝、肾衰竭等。四、其他突变：具组织特异性，是核DNA与mtDNA共同作用的结果。52021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****第三节、常见线粒体遗传病一、Leber遗传性视神经病（MIM535000）1、临床症状：急性或亚急性发作，视神经坏死，双眼的中央视力丧失，出现无痛性、完全或接近完全的失明。通常两眼同时受累，或一只失明后，另一只也很快失明。心脏传导缺陷及行动异常

3、。通常20-30岁发病，平均为27岁。男性患病风险是女性的4-5倍。6****《医学遗传学》CAI教学****2021/8/232、发病机制：在9种编码线粒体蛋白的基因（ND1，ND2，CO1，ATP6，CO3，ND4，ND5，ND6，CYTB）中，至少有18种错义突变可导致LHON表型的出现。LHON分两种类型：一是单个线粒体突变引起的；二是需要两次突变或其他变异才引起的。对于前者，90%以上存在三种突变（MTND1*LHON3460A,MTND4*LHON11778A,MTND6*LHON14484C），其中，

4、11778A突变占50%-70%。7****《医学遗传学》CAI教学****2021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****811778bp由G变为A，使编码NADH脱氢酶亚单位4（ND4）中第340位高度保守的精氨酸变成组氨酸，从而影响线粒体能量的产生。此突变称为Wallace突变，大多是纯质性的。除了11778bp突变外，至少还有8种突变可导致LHON，它们都位于呼吸链酶复合物I和呼吸链酶复合物III基因中，这些突变都具有累积作用。2021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****9Leber

5、遗传性视神经病(LHON)2021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****10Leber遗传性视神经病(示眼球)Leber遗传性视神经病(示全色盲)2021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****11突变比例越高，症状相对就越重，但也有相反的情况。3、基因诊断：利用Wallace突变可以对约50%LHON家系进行基因诊断。由于11778bp的G突变为A，丧失了SfaNI酶切位点同时又获得了MaeIII酶切位点，因此：⑴可进行PCR扩增，再用两种酶进行酶切分析。用SfaNI酶切时，正常人会出现两条

6、带，而患者只有一条带；用MaeIII酶切，则正好相反。如为杂合子则出现3条带。⑵可通过PCR-SSCP结合序列分析进行确诊。2021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****12SfaNI：5’…GCATC(N)5…3’3’…CGTA(N)9…5’AGMaeIII：5’…CANTG…3’3’…GTNC…5’(N为A或T、C、G)Leber病的基因诊断2021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****13假设PCR产物为600bp，用SfaNI酶可切成240bp和360bp两个片段，而用MaeIII酶

7、则切成250bp和350bp两个片段。若为杂合子，不管是用SfaNI还是用MaeIII单切，均可切出三个片段，但SfaNI切出的三个片段分别为240bp、360bp和600bp，而MaeIII切出的三片段则分别为250bp、350bp和600bp。若用两种酶双切，则切成240bp、250bp、350bp和360bp四个片段。基因诊断基本原理2021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****14酶切示意图正常人Leber患者携带者(有SfaNI切点)(有MaeIII切点)(有SfaNI/MaeIII)2403

8、60240250250350250240350350360360SfaNISfaNI/MaeIIIMaeIII2021/8/23****《医学遗传学》CAI教学****15Leber病患者11778bp突变PCR产物经SSCP银染后的结果2021/8/23二、MERRF综合征（MIM545000）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病。三、MELAS综合征（MIM5400